Badanie selumetynibu u pacjentów z wcześniej leczonym lub nieleczonym zaawansowanym/przerzutowym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie NSCLC z przerzutami lub nieoperacyjny, dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub z przerzutami) dostępny do badań korelacyjnych i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie bloku, jak również na próbki krwi do badań korelacyjnych.
• Chociaż mutacja KRAS nie jest obowiązkowa, pacjenci zaliczeni do kohort ekspansji RP2D otrzymają próbkę przesłaną do badania przesiewowego KRAS; pacjenci muszą również mieć co najmniej jedno miejsce choroby, które jest mierzalne jednowymiarowo.
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako co najmniej jedna docelowa zmiana chorobowa, która nie została napromieniowana i może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze według kryteriów RECIST 1.1.
• RTG klatki piersiowej ≥ 20 mm
• Skan CT/MRI (przy grubości warstwy < 5 mm) ≥ 10 mm --> najdłuższa średnica
• Badanie fizykalne (przy użyciu suwmiarki) ≥ 10 mm
• Węzły chłonne w tomografii komputerowej ≥ 15 mm --> mierzone w osi krótkiej
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie (wyłącznie pacjenci z pozytywnym wynikiem markera nie kwalifikują się).

Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją (w ciągu 35 dni w przypadku wyniku negatywnego).

• Wiek > 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni.

Poprzednia terapia

Chirurgia:

Dozwolona jest wcześniejsza poważna operacja, pod warunkiem że minęło co najmniej 14 dni przed rejestracją pacjenta i nastąpiło zagojenie rany.

Promieniowanie:

Dozwolone jest wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką a włączeniem do badania upłynęły co najmniej 4 tygodnie.

Chemioterapia i terapia systemowa:

Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitorów MEK ani żadnego innego inhibitora kinazy tyrozynowej (w tym jakiegokolwiek rodzaju inhibitorów EGFR).

Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub skojarzona chemioradioterapia z zamiarem wyleczenia, pod warunkiem że została zakończona co najmniej rok przed włączeniem do badania.

Nie jest dozwolona wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna w przypadku choroby zaawansowanej/z przerzutami, CHYBA że pacjent ma zostać włączony do kohorty pemetreksedu stosowanego w monoterapii. Pacjenci z tej kohorty muszą być kandydatami do leczenia pemetreksedem w monoterapii, nie otrzymywali wcześniej pemetreksedu i nie mieli więcej niż jednego schematu chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami.

Wymagania laboratoryjne (należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją)

Hematologia:

Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/l; Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l

Biochemia:

Klirens kreatyniny* ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)

• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału. Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (tj. pacjentów niekompetentnych umysłowo lub pacjentów niesprawnych fizycznie, takich jak pacjenci w śpiączce) nie powinni być włączani do badania. Pacjenci kompetentni, ale fizycznie niezdolni do podpisania formularza zgody mogą otrzymać dokument podpisany przez najbliższego krewnego lub opiekuna prawnego. Każdy pacjent otrzyma pełne wyjaśnienie badania, zanim zostanie poproszony o zgodę.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci zarejestrowani w tym badaniu będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Leczenie należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci pochodzenia azjatyckiego nie kwalifikują się do fazy badania ze zwiększaniem dawki. Pacjenci pochodzenia azjatyckiego mogą zostać włączeni do badania RP2D po uzyskaniu świadomej zgody i według uznania badacza.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 lat występowały inne nieleczone nowotwory złośliwe lub nowotwory wymagające leczenia.
• Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, leczeni lub nieleczeni.
• Pacjenci z poważną chorobą serca, w tym:
• jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia) lub średni skorygowany odstęp QT w spoczynku (QTc) > 470 ms
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP ≥ 150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego)
• ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• dławica piersiowa Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV (pomimo leczenia farmakologicznego)
• objawowa niewydolność serca (NYHA II-IV)
• przebyta lub obecna kardiomiopatia
• migotanie przedsionków z częstością komór > 100 uderzeń na minutę w spoczynku
• ciężka wada zastawkowa serca
• Inni pacjenci z chorobami serca, którzy nie spełniają powyższych kryteriów wykluczenia, muszą mieć wyjściową LVEF ≥ 55%.
• Pacjenci z neuropatią > 1. stopnia lub innymi stanami wykluczającymi leczenie planowanym standardowym schematem chemioterapii.
• Pacjenci z poważnymi chorobami przewodu pokarmowego i którzy nie są w stanie połykać kapsułek.
• Pacjenci stosujący silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5, CYP2C19 i CYP1A2 (należy odstawić w ciągu 2 tygodni przed rejestracją (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie spożywania dużych ilości grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (oraz innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada). Uczestnicy, którzy przyjmują suplementację witaminy E, której nie można odstawić, nie kwalifikują się do badania.

Pacjenci, którzy wymagają doustnych antykoagulantów (kumadyny) kwalifikują się pod warunkiem zachowania zwiększonej czujności w odniesieniu do monitorowania INR po rozpoczęciu dawkowania selumetynibu. Jeżeli jest to uzasadnione medycznie i dostępne leczenie, badacz powinien rozważyć zmianę leczenia tych pacjentów na heparynę LMW.

• Pacjenci z obecnie lub w przeszłości retinopatią środkową surowiczą lub niedrożnością żyły siatkówki, wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub niekontrolowaną jaskrą (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.
• Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej.