Estudio de selumetinib en pacientes con NSCLC avanzado/metastásico previamente tratado o sin tratar

Criterios de inclusión:

• NSCLC histológica y/o citológicamente confirmado que es metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas estándar.
• Todos los pacientes deben tener un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) disponible para estudios correlativos y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque, así como para muestras de sangre para estudios correlativos.
• Aunque la mutación KRAS no es obligatoria, a los pacientes acumulados en las cohortes de expansión RP2D se les enviará una muestra para la detección de KRAS; los pacientes también deben tener al menos un sitio de enfermedad que sea medible unidimensionalmente.
• Enfermedad medible definida como al menos una lesión diana que no ha sido irradiada y puede medirse con precisión en al menos una dimensión según los criterios RECIST 1.1.
• Radiografía de tórax ≥ 20 mm
• Tomografía computarizada/resonancia magnética (con espesor de corte de < 5 mm) ≥ 10 mm --> diámetro más largo
• Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
• Ganglios por TAC ≥ 15 mm --> medidos en eje corto
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente (los pacientes con marcador positivo no son elegibles).

Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro (dentro de los 35 días si es negativo).

• Edad > 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Terapia previa

Cirugía:

Se permite una cirugía mayor previa siempre que hayan pasado al menos 14 días antes del registro del paciente y que la herida haya cicatrizado.

Radiación:

Se permite la radiación de haz externo previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 4 semanas entre la última dosis y la inscripción en el ensayo.

Quimioterapia y terapia sistémica:

Es posible que los pacientes no hayan recibido inhibidores de MEK ni ningún otro inhibidor de la tirosina quinasa (incluidos los inhibidores de EGFR de cualquier tipo).

Se permite la quimioterapia adyuvante previa o la quimiorradioterapia combinada con intención curativa siempre que se hayan completado al menos un año antes de la inscripción.

No se permite quimioterapia citotóxica previa para enfermedad avanzada/metastásica, A MENOS QUE el paciente se inscriba en la cohorte de agente único con pemetrexed. Los pacientes de esta cohorte deben ser candidatos para pemetrexed como agente único, no haber recibido pemetrexed anteriormente y no haber tenido más de un régimen de quimioterapia previo para enfermedad avanzada o metastásica.

Requisitos de laboratorio (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

Hematología:

Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

Bioquímica:

Aclaramiento de creatinina* ≥ 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault) Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN en presencia de metástasis hepáticas)

• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar. Los pacientes que no pueden dar su consentimiento informado (es decir, pacientes mentalmente incompetentes, o aquellos físicamente incapacitados como pacientes comatosos) no deben ser reclutados en el estudio. Los pacientes competentes pero físicamente incapaces de firmar el formulario de consentimiento pueden hacer que el documento sea firmado por su pariente más cercano o tutor legal. Cada paciente recibirá una explicación completa del estudio antes de solicitar el consentimiento.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento.
• El tratamiento debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes de etnia asiática no son elegibles para la fase de escalada de dosis del estudio. Los pacientes asiáticos pueden inscribirse en el RP2D tras el consentimiento informado y según el criterio de los investigadores.
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas no tratadas o neoplasias malignas que requirieron tratamiento en los últimos 2 años.
• Pacientes con metástasis cerebral documentada o meningitis carcinomatosa, tratados o no tratados.
• Pacientes con enfermedad cardiaca significativa, incluyendo:
• cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos (p. insuficiencia cardiaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable menor de 40 años) o intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms
• hipertensión no controlada (PA ≥ 150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico)
• síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
• angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (a pesar de la terapia médica)
• insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA II-IV)
• miocardiopatía previa o actual
• fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 lpm en reposo
• enfermedad cardíaca valvular grave
• Otros pacientes con enfermedad cardíaca, que no cumplan con los criterios de exclusión anteriores, deben tener una FEVI basal ≥ 55%.
• Pacientes que tienen neuropatía > grado 1 u otras condiciones que impiden el tratamiento con el régimen de quimioterapia estándar planeado.
• Pacientes que tienen una enfermedad gastrointestinal importante y que no pueden tragar las cápsulas.
• Pacientes con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 y CYP1A2 (deben haber interrumpido el tratamiento dentro de las 2 semanas anteriores al registro (3 semanas para la hierba de San Juan). Los pacientes que no estén de acuerdo en evitar la ingestión de grandes cantidades de toronjas y naranjas de Sevilla (y otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada). Los participantes que toman suplementos de vitamina E, que no se pueden suspender, no son elegibles para el estudio.

Los pacientes que requieren anticoagulantes orales (coumadin) son elegibles siempre que haya una mayor vigilancia con respecto al control del INR, al inicio de la dosificación con selumetinib. Si es médicamente apropiado y hay tratamiento disponible, el investigador debe considerar cambiar a estos pacientes a heparina de bajo peso molecular.

• Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana, presión intraocular alta o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO).
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina que resulte negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Los hombres y mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.
• Pacientes que no estén de acuerdo en evitar la exposición solar excesiva y utilizar una protección solar adecuada.