Studio di Selumetinib in pazienti con NSCLC avanzato/metastatico precedentemente trattato o non trattato

Criterio di inclusione:

• NSCLC confermato istologicamente e/o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale non esistono misure curative standard.
• Tutti i pazienti devono disporre di un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) disponibile per studi correlativi e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco e per i campioni di sangue per studi correlativi.
• Sebbene la mutazione di KRAS non sia obbligatoria, i pazienti iscritti alle coorti di espansione RP2D riceveranno un campione inviato per lo screening di KRAS; i pazienti devono anche avere almeno un sito di malattia misurabile unidimensionalmente.
• Malattia misurabile definita come almeno una lesione bersaglio che non è stata irradiata e può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST 1.1.
• Radiografia del torace ≥ 20 mm
• Scansione TC/MRI (con spessore della fetta < 5 mm) ≥ 10 mm --> diametro più lungo
• Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
• Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm --> misurati in asse corto
• Presenza di malattia clinicamente e/o radiologicamente documentata (i pazienti con solo marcatore positivo non sono idonei).

Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (entro 35 giorni se negativi).

• Età > 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Terapia precedente

Chirurgia:

È consentito un precedente intervento chirurgico importante a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni prima della registrazione del paziente e che si sia verificata la guarigione della ferita.

Radiazione:

È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorse almeno 4 settimane tra l'ultima dose e l'arruolamento nello studio.

Chemioterapia e terapia sistemica:

I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori di MEK o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi (compresi gli inibitori dell'EGFR di qualsiasi tipo).

È consentita una precedente chemioterapia adiuvante o chemioradioterapia combinata con intento curativo purché completata almeno un anno prima dell'arruolamento.

Non è consentita alcuna precedente chemioterapia citotossica per malattia avanzata/metastatica, A MENO CHE il paziente non debba essere arruolato nella coorte con pemetrexed in monoterapia. I pazienti di questa coorte devono essere candidati al trattamento con pemetrexed in monoterapia, non aver ricevuto in precedenza pemetrexed e non aver ricevuto più di un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata o metastatica.

Requisiti di laboratorio (devono essere completati entro 7 giorni prima della registrazione)

Ematologia:

Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L; Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

Biochimica:

Clearance della creatinina* ≥ 50 ml/min (calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault) Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)

• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare. I pazienti che non possono fornire il consenso informato (ad es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi e del follow-up.
• Il trattamento deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• I pazienti di etnia asiatica non sono idonei per la fase di aumento della dose dello studio. I pazienti asiatici possono essere arruolati nel RP2D previo consenso informato ea discrezione degli investigatori.
• Pazienti con una storia di altri tumori maligni non trattati o tumori maligni che hanno richiesto terapia negli ultimi 2 anni.
• Pazienti con metastasi cerebrali documentate o meningite carcinomatosa, trattati o non trattati.
• Pazienti con malattie cardiache significative, tra cui:
• eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età) o intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec
• ipertensione incontrollata (BP ≥ 150/95 mmHg nonostante la terapia medica)
• sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
• angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (nonostante la terapia medica)
• scompenso cardiaco sintomatico (NYHA II-IV)
• cardiomiopatia pregressa o in corso
• fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm a riposo
• grave cardiopatia valvolare
• Altri pazienti con malattie cardiache, che non soddisfano i criteri di esclusione di cui sopra, devono avere una LVEF al basale ≥ 55%.
• Pazienti con neuropatia > grado 1 o altre condizioni che precludono il trattamento con il regime chemioterapico standard pianificato.
• Pazienti che hanno una malattia gastrointestinale significativa e che non sono in grado di deglutire le capsule.
• Pazienti che assumono potenti inibitori o induttori di CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP1A2 (devono aver interrotto entro 2 settimane prima della registrazione (3 settimane per l'erba di San Giovanni). I pazienti che non accettano di evitare l'ingestione di grandi quantità di pompelmi e arance di Siviglia (e altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata). I partecipanti che stanno assumendo vitamina E supplementare, che non può essere interrotta, non sono idonei per lo studio.

I pazienti che necessitano di anticoagulanti orali (coumadin) sono idonei a condizione che vi sia una maggiore vigilanza rispetto al monitoraggio dell'INR, all'inizio della somministrazione di selumetinib. Se clinicamente appropriato e trattamento disponibile, lo sperimentatore dovrebbe prendere in considerazione il passaggio di questi pazienti all'eparina LMW.

• Pazienti con storia attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica, pressione intraoculare elevata o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP).
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine dimostrato negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata.
• Pazienti che non accettano di evitare un'eccessiva esposizione al sole e di utilizzare un'adeguata protezione solare.