Studie av Selumetinib hos pasienter med tidligere behandlet eller ubehandlet avansert/metastatisk NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk og/eller cytologisk bekreftet NSCLC som er metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke finnes standard kurative tiltak for.
• Alle pasienter må ha en formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk (fra primær eller metastatisk tumor) tilgjengelig for korrelative studier og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken samt for blodprøver for korrelative studier.
• Selv om KRAS-mutasjon ikke er obligatorisk, vil pasienter som har tilfalt RP2D-ekspansjonskohortene få en prøve sendt til KRAS-screening; Pasienter må også ha minst ett sykdomssted som er endimensjonalt målbart.
• Målbar sykdom definert som minst én mållesjon som ikke har blitt bestrålt og som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon ved RECIST 1.1-kriterier.
• Røntgen thorax ≥ 20 mm
• CT/MR-skanning (med skivetykkelse < 5 mm) ≥ 10 mm --> lengste diameter
• Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) ≥ 10 mm
• Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom (bare markørpositive pasienter er ikke kvalifisert).

Alle radiologistudier må utføres innen 28 dager før registrering (innen 35 dager hvis negativ).

• Alder > 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker.

Tidligere terapi

Kirurgi:

Tidligere større operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 14 dager før pasientregistrering og at sårtilheling har funnet sted.

Stråling:

Forutgående ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 4 uker mellom siste dose og påmelding til forsøket.

Kjemoterapi og systemisk terapi:

Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere MEK-hemmere eller andre tyrosinkinasehemmere (inkludert EGFR-hemmere av noe slag).

Tidligere adjuvant kjemoterapi eller kombinert kjemoradioterapi med kurativ hensikt er tillatt forutsatt gjennomført minst ett år før påmelding.

Ingen tidligere cytotoksisk kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom er tillatt, MED MINDRE pasienten skal registreres i pemetrexed single agent-kohorten. Pasienter for denne kohorten må være kandidater for enkeltmiddel pemetrexed, ikke ha fått pemetrexed tidligere og ikke ha hatt mer enn ett tidligere kjemoterapiregime for avansert eller metastatisk sykdom.

Laboratoriekrav (må gjøres innen 7 dager før registrering)

Hematologi:

nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplater ≥ 100 x 10^9/L

Biokjemi:

Kreatininclearance* ≥ 50 ml/min (beregnet av Cockcroft og Gault-ligningen) Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN i nærvær av levermetastaser)

• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før påmelding til forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta. Pasienter som ikke kan gi informert samtykke (dvs. mentalt inkompetente pasienter, eller de fysisk uføre ​​som komatøse pasienter) skal ikke rekrutteres til studien. Pasienter som er kompetente, men fysisk ute av stand til å signere samtykkeskjemaet, kan få dokumentet signert av sin nærmeste slektning eller verge. Hver pasient vil få en fullstendig forklaring av studien før samtykke blir bedt om.
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakersenteret. Dette innebærer at det må være rimelige geografiske grenser (for eksempel: 1 ½ times kjøreavstand) for pasienter som vurderes for denne studien. Etterforskere må forsikre seg om at pasientene som er registrert i denne studien vil være tilgjengelige for fullstendig dokumentasjon av behandlingen, uønskede hendelser og oppfølging.
• Behandlingen skal starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med asiatisk etnisitet er ikke kvalifisert for doseøkningsfasen av studien. Asiatiske pasienter kan bli registrert i RP2D etter informert samtykke og etter etterforskernes skjønn.
• Pasienter med en historie med andre ubehandlede maligniteter eller maligniteter som krevde behandling i løpet av de siste 2 årene.
• Pasienter med dokumentert hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt, behandlet eller ubehandlet.
• Pasienter med betydelig hjertesykdom, inkludert:
• noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (f. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år) eller gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek.
• ukontrollert hypertensjon (BP ≥ 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
• akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (til tross for medisinsk behandling)
• symptomatisk hjertesvikt (NYHA II-IV)
• tidligere eller nåværende kardiomyopati
• atrieflimmer med ventrikkelfrekvens > 100 bpm i hvile
• alvorlig hjerteklaffsykdom
• Andre pasienter med hjertesykdom, som ikke oppfyller eksklusjonskriteriene ovenfor, må ha en baseline LVEF ≥ 55 %.
• Pasienter som har nevropati > grad 1 eller andre tilstander som utelukker behandling med det planlagte standard kjemoterapiregimet.
• Pasienter som har betydelig gastrointestinal sykdom og som ikke er i stand til å svelge kapsler.
• Pasienter på potente hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP1A2 (må ha seponert innen 2 uker før registrering (3 uker for johannesurt). Pasienter som ikke godtar å unngå inntak av store mengder grapefrukt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade). Deltakere som tar tilskudd av vitamin E, som ikke kan avsluttes, er ikke kvalifisert for studien.

Pasienter som trenger orale antikoagulantia (coumadin) er kvalifisert forutsatt at det er økt årvåkenhet med hensyn til monitorering av INR, ved oppstart av dosering med selumetinib. Hvis det er medisinsk hensiktsmessig og behandling er tilgjengelig, bør etterforskeren vurdere å bytte disse pasientene til LMW-heparin.

• Pasienter med nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon, høyt intraokulært trykk eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP).
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en uringraviditetstest påvist negativ innen 7 dager før registrering. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon.
• Pasienter som ikke godtar å unngå overdreven soleksponering og bruker tilstrekkelig solbeskyttelse.