ステロイド抵抗性/またはステロイド依存性 cGVHD 集団におけるニロチニブの安全性と有効性に関する第 I/II 相 (Nilo-cGVHD)

慢性移植片対宿主病 (cGvHD) は、造血幹細胞移植 (HSCT) 生存者における後期非再発死亡率の主な原因として特定されています。 現在まで、これらの患者に対する標準的な満足のいく治療法は存在しません。 cGVHD は、ドナーとレシピエントの適応免疫の間の複雑な相互作用に起因する免疫介在性疾患ですが、その正確な病因はまだ完全には定義されていません。

多くの cGVHD 患者は、線維性強皮症のような特徴を伴う皮膚および内臓の関与を示します。最近の実験データは、線維症/硬化症の症状を伴うcGVHDの患者は、全身性強皮症（SS）の患者と同様に、血小板由来増殖因子受容体（PDGF-R）を活性化するアゴニスト抗体を持っていることを示唆しており、これら2つの疾患の同様の病因を示唆しています。最近、PDGF-R細胞内経路のアップレギュレーションが活性酸素種（ROS）の増加につながり、結果としてコラーゲン合成が増加し、cGVHDとSSの両方で観察される病理学的病変に寄与することが実証されました。

多くのデータは、線維化促進性サイトカインの中で、PDGF に加えて、トランスフォーミング増殖因子 β (TGF-β) も線維性損傷の病因に関連する役割を果たし得ることを強く示唆しています。 PDGF または TGF-β シグナル伝達の遮断は、さまざまな実験モデルで線維症の発症を減少させることが示されています。 最近の in vitro データは、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) であるイマチニブが、PDGF と TGF-β 細胞内シグナル伝達の両方を強力に阻害することを示しました。 TGF-β/PDGF 経路のイマチニブによるこの選択的二重阻害を考慮して、線維症/硬化症の特徴を持つ難治性 cGVHD に罹患した一連の患者におけるイマチニブの安全性と活性を評価するパイロット研究を実施しました。

2008 年に、これらの予備データを確認するために、(AIFA の支援を受けて) 全国的なパイロット多中心研究を開始しました。これまでに 24 人の患者が登録されており、中間解析により、低用量のイマチニブが安全で、この状況での忍容性が良好であることが確認されました。ただし、この 2 回目の調査で観察された回答率は 6 か月目に 50% であり、最初のパイロットの経験よりも明らかに劣っています。 この不一致には 2 つの理由が考えられます。1 つ目は、最後の研究では、応答基準がより厳しく、多臓器評価に関連しています (GVHD に関する NIH コンセンサス会議によると)。第二に、2 番目の試験に登録された患者の平均年齢は、他の試験よりも有意に優れています (最初の試験では、若い患者で最良の反応が観察されました)。 このような状況の患者におけるイマチニブの高耐量は、現在慢性骨髄性白血病患者に使用されている用量よりも著しく劣っていることを指摘することが重要です (100-200 mg)。

イマチニブと同様に、ニロチニブは忍容性プロファイルが優れた TKI であり、特にステロイド抵抗性 cGvHD の影響を受けた患者など、血液学的耐性が低く、生活の質 (QoL) が低い虚弱な患者において、より優れたコンプライアンスを示唆しています。

したがって、ステロイド抵抗性 cGvHD を有する同種移植患者の集団では、以下の理由により、新規 TKI による革新的なアプローチが正当化されます。

1. 第 1 世代の TKI と第 2 世代の TKI はどちらも、多くの悪性腫瘍患者に長期間にわたって主に使用されており、良好な安全性プロファイルを示しています。
2. イマチニブは、生活の質が非常に悪い虚弱で真の孤児集団を代表する難治性のcGvHD患者で、有望な予備的な結果を達成しました。
3. より優れた忍容性プロファイルを備えた新しい TKI が利用できるようになると、応答率が向上するだけでなく (これはおそらく表面的な結果と見なされる可能性があります)、長期にわたって忍容性が向上し、コンプライアンスと治療期間が改善される可能性があります。応答患者の治療は、移植手順の長期転帰に結果として影響を与えます。

ニロチニブは、IM (イマチニブ) と ABL (Abelson 遺伝子のチロシンキナーゼ産物) の間の相互作用の結晶学的研究に基づいて開発された、新しいアミノピリミジン、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤です。野生型 ABL の派生物であり、さらに重要なのは、IM 耐性の主な原因である ABL 変異体の派生物です。

ニロチニブは、イマチニブと同じ TK、すなわち Abl、BCR-ABL (BCR-ABL 融合遺伝子の BCR-ABL 腫瘍タンパク質産物)、PDGFR-α および β、および c-Kit に対して活性がありますが、少なくとも 10 倍強力です。 BCR-ABLに対して。

さらに、ニロチニブは、イマチニブのように、VEGFR-2、c-ERB-2、FLT3 (胎児肝チロシンキナーゼ 3)、IGFR-1R (インスリン様成長因子受容体 1)、Jak- 2、RAS、lk、および AKT。 より興味深く、より重要なこと (表 2) には、T315I を除く多くの BCR-ABL 変異体に対して、ニロチニブがイマチニブよりも活性があります。 IC50 が 600 ～ 700 nM である 2 つの BCR-ABL 変異体 (E255K および E255V) を除いて、すべての増殖アッセイにおいて、ニロチニブの効果の 50% が阻害される濃度は 50 nM 未満であることに注意する必要があります。 .

ステロイド抵抗性/またはステロイド依存性 cGvHD の集団におけるニロチニブの安全性と有効性を判断するために、前向き、第 I/II 相、非無作為化、非盲検、多施設研究を設計しました。 フェーズ I では、見られる毒性に応じて MTD を特定するために、約 3 ～ 24 人の患者が必要になります。

フェーズ II では、MTD を使用して、以前にイマチニブで治療された集団と同じ特徴を持つ、cGvHD ステロイド抵抗性またはステロイド依存性集団におけるニロチニブの有効性を定義します。

統計計画とサンプルサイズ フェーズ I (用量設定)。 フェーズ I は、標準の 3+3 設計に従って実施されます。 最初に、3 人の患者に最低用量のニロチニブ 200 mg QD を投与します。 NCI-COMMON TOXICITY CRITERIA 基準によるグレード III/IV 毒性を含む用量として定義される用量制限毒性 (DLT) が、少なくとも 1 か月の治療後に現在のコホートで観察されない場合、次の 3 人の患者は次に高用量のニロチニブ (300 mg QD)、次に 200 mg BID、次に 300 mg BID で治療)。

2 つ以上の DLT が観察された場合、フェーズ I は終了し、MTD は次に低い用量として定義されます。 1 人の DLT (患者の 1/3) を観察した場合、他の 3 人の患者を同じ用量で治療します。これら 3 人の患者に別の DLT がない場合は、次のコホートで投与量を増やします。しかし、このコホートで別の DLT が観察された場合 (合計 DLT 2/6 の患者)、これは MTD を超えたことを意味し、研究は以前の用量を使用してフェーズ II で続行されます。 MTD は、最大で 1 つの DLT を達成する 6 人の患者を治療するために使用される最大用量、またはこの用量で 2 つの DLT を達成する場合の最小用量と見なされます。 グレード II の毒性を制限する場合、データ安全監視委員会 (DSMB) の会議が開催され、研究の継続方法が決定される場合があります。 薬物動態: ニロチニブの薬物動態血清レベルは、ナポリの F. ペイン教授の協力のおかげで、質量分析アッセイを使用して、このフェーズ内のすべての患者で決定されます。

用量は 600 mg/die を超えたり、200 mg/die を下回ったりすることはありません。 その後、アルゴリズムはフェーズ II に進みます。 フェーズ I の MTD として推定された用量はフェーズ II に使用されます。この用量はレビューされ、少なくとも 3 か月間治療を受けているすべてのフェーズ I 患者から得られた毒性の分析後に DSMB によって適宜調整される場合があります。

第 II 相 (臨床効果の部分) ニロチニブ治療の効果を評価するために、研究は Minimax デザインに従います。 この設計は、後続の 2 つの登録フェーズで構成されます。 第一段階では19人の患者が募集され、登録後に6人以下の反応が発生した場合、試験は終了します. 第 2 段階では、他の 20 人の患者が募集されます。 薬物の第 2 段階拒絶反応の上限は 16 です。

採用された患者の総数は 39 人で、早期終了確率は 67% です。 第 1 段階の後、応答の数が所定の値 (n1 の r1) 以下である場合、PET は B(r1;n1,p) と等しくなります。ここで、B は、a について r1 で評価された累積分布関数を示します。パラメーター n1 および p で二項分布する確率変数は、応答の真の確率です。 治験が第 2 段階まで続く場合、この段階の終わりに r 個以下の反応が観察された場合、その薬は拒否されます。

ステロイド不応性 cGvHD の実験的治療に関する文献で観察された最良の結果に基づいて、少なくとも 50% の全体的な最小応答 (CR+PR) 率、つまり p1=0.50 を選択します。 第 1 段階後の無効率は 30% を超えないようにする必要があるため (病気や治療との相関関係には注意を払わない)、p0=0.30 です。 有意水準がα=0.05の場合、 1-beta=0.80 の累乗を必要とし、 表によると、n1=19、r1=6 です。

この試験は、Good Clinical Practice 規則に従い、進行中の試験は、プロモーターの GITMO "Trials Office" によって監視されます。

フェーズ I の主な目的 フェーズ I の主な目的は、ニロチニブの安全性を評価し、薬剤の MTD を定義することです。

フェーズ II の主な目的:

第 II 相では、MTD を使用して、cGVHD ステロイド抵抗性集団におけるニロチニブの有効性を定義します。 このフェーズでは、主要なエンドポイントは、修正された NIH コンセンサス会議の基準に従って、6 か月目の客観的改善として定義される全体的な応答率 (ORR) です。

副次的な目的:

付随する免疫抑制治療（ステロイド、体外フォトフェレーシス、シクロスポリン-A）の削減または中止。

6 ヶ月間の治療に沿ったニロチニブ耐性の評価: 難治性 cGVHD 患者における深刻な有害事象の発生率 (WHO スケールによるとグレード > 2) -以下の患者におけるニロチニブ活性の評価: 皮膚線維症;肺線維症: 閉塞性細気管支炎 (BOOP) および/または肺高血圧症;内臓線維症。 NIH Consensus Conference Documents の cGVHD アセスメント ワークシートおよび修正された Rodnan Score に従って、適切なアセスメント添付ファイルを使用して、これらの地区での反応を測定します。

TTF（治療失敗までの時間）。 ニロチニブ療法開始から 1 年後の OS。 健康評価アンケートによって評価される全体的な健康状態 cGVHD 症状スケール 生物学的目的

ニロチニブの血清レベルと反応の関係を評価するには:

T集団に対するニロチニブの免疫調節効果の評価。 ニロチニブに対する応答と抗 PDGF-R 抗体活性/力価との関係を評価する cGVHD 患者の RNA における選択された自己抗体相補性決定領域 (CDR) の発現の分析。

皮膚硬化症の cGVHD 患者における PDGF-R および TGFB-R 経路活性化の役割の評価。

in vitro でのニロチニブ投与前後の線維芽細胞活性化経路の変更を評価するには: 線維芽細胞活性化マーカー (ROS、Ha-Ras、細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2、I 型コラーゲン、Smad、C-Abl) の減少または脱リン酸化ニロチニブ治療後の PRGF-R/TGFB-R 経路の不活性化の指標として (皮膚生検からの患者の線維芽細胞と不死化線維芽細胞の両方で評価)。

患者を刺激する抗 PDGFR 抗体の存在について患者をスクリーニングするための、信頼性が高く簡単な手法 (以前の実験作業で使用された機能テストの代わりに、患者の精製免疫グロブリンとインキュベートしたマウス線維芽細胞からの ROS 出力に基づく) を設定するにはそしてニロチニブ治療後。