Фаза I/II по безопасности и эффективности нилотиниба у популяции, стероидорезистентной/или стероидозависимой хРТПХ (Nilo-cGVHD)

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (cGvHD) была определена как ведущая причина поздней безрецидивной смертности у выживших после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). До сих пор не существует стандартного удовлетворительного лечения этих пациентов. cGVHD является иммуноопосредованным заболеванием, возникающим в результате сложного взаимодействия между адаптивным иммунитетом донора и реципиента, но его точный патогенез до сих пор окончательно не определен.

Многие пациенты с ХБТПХ обнаруживают поражение кожи и внутренних органов с признаками, подобными фиброзной склеродермии; недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с хБТПХ с фиброзными/склеротическими проявлениями имеются агонистические антитела, активирующие рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R), как и у пациентов с системной склеродермией (СС), что указывает на сходный патогенез этих двух заболеваний; недавно было продемонстрировано, что активация внутриклеточного пути PDGF-R приводит к увеличению количества активных форм кислорода (АФК) с последующим усилением синтеза коллагена, что, в свою очередь, способствует патологическим поражениям, наблюдаемым как при хРТПХ, так и при СС.

Многие данные убедительно свидетельствуют о том, что среди профибротических цитокинов, помимо PDGF, важную роль в патогенезе фиброзного повреждения может играть также трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Было показано, что блокада передачи сигналов PDGF или TGF-β снижает развитие фиброза в различных экспериментальных моделях. Недавние данные in vitro показали, что ингибитор тирозинкиназы (TKI) иматиниб сильно ингибирует внутриклеточную передачу сигналов как PDGF, так и TGF-β. Принимая во внимание это селективное двойное ингибирование иматинибом путей TGF-β/PDGF, мы провели пилотное исследование по оценке безопасности и активности иматиниба у ряда пациентов, страдающих рефрактерной РТПХ с фиброзными/склеротическими признаками.

В 2008 году мы начали национальное пилотное многоцентровое исследование (при поддержке AIFA), чтобы подтвердить эти предварительные данные; до настоящего времени было зарегистрировано 24 пациента, и промежуточный анализ подтвердил, что иматиниб в низких дозах безопасен и хорошо переносится в этих условиях; однако уровень ответа, наблюдаемый в этом втором исследовании, составляет 50% на шестом месяце, что, по-видимому, ниже, чем в первом экспериментальном опыте. Это несоответствие может быть вызвано двумя возможными причинами: во-первых, в последнем исследовании критерии ответа более строгие, связанные с многоорганной оценкой (согласно консенсусной конференции NIH по РТПХ); во-вторых, средний возраст пациентов, включенных во второе исследование, значительно превосходит остальные (в первом исследовании мы наблюдали наилучшие ответы у молодых пациентов). Важно отметить, что более высокая переносимая доза иматиниба у таких пациентов значительно ниже (100-200 мг) дозы, используемой в настоящее время у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом.

Как и иматиниб, нилотиниб представляет собой ИТК с лучшим профилем переносимости, что предполагает лучшее соблюдение режима лечения, особенно у ослабленных пациентов с плохой гематологической переносимостью и плохим качеством жизни (КЖ), например, у пациентов с резистентной к стероидам хРТПХ.

Таким образом, в популяции аллотрансплантированных пациентов с резистентной к стероидам хРТПХ инновационный подход с новой ИТК оправдан по следующим причинам:

1. Как ИТК первого поколения, так и ИТК второго поколения широко используются в течение длительного времени у многих пациентов со злокачественными новообразованиями, демонстрируя хороший профиль безопасности;
2. Иматиниб добился предварительных обнадеживающих результатов у пациентов с рефрактерной хронической РТПХ, которые представляют собой слабую и действительно сиротскую популяцию с очень низким качеством жизни;
3. Доступность нового ИТК с лучшим профилем переносимости может обеспечить не только лучшую частоту ответа (что можно считать, возможно, косметическим результатом), но и лучшую переносимость в течение длительного времени, что позволяет улучшить соблюдение режима лечения и продолжительность лечения. лечения пациентов, ответивших на лечение, с последующим влиянием на долгосрочный результат процедуры трансплантации.

Нилотиниб является новым аминопиримидиновым ингибитором протеин-тирозинкиназы, который был разработан на основе кристаллографических исследований взаимодействия между IM (иматинибом) и ABL (продуктом тирозинкиназы гена Абельсона), чтобы повысить аффинность и связывающую способность протеинкиназы. производные от ABL дикого типа и, что более важно, от мутантов ABL, которые являются основной причиной устойчивости к IM.

Нилотиниб активен в отношении тех же ТК, что и иматиниб, а именно Abl, BCR-ABL (онкопротеиновый продукт BCR-ABL слитого гена BCR-ABL), PDGFR-α и β и c-Kit, но он как минимум в 10 раз более эффективен. против BCR-ABL.

Более того, нилотиниб не активен, как иматиниб, в отношении ряда других ТК, в том числе VEGFR-2, c-ERB-2, FLT3 (фетальная тирозинкиназа печени 3), IGFR-1R (рецептор 1 инсулиноподобного фактора роста), Jak- 2, РАН, 1к и АКТ. Что еще более интересно и важно (таблица 2), нилотиниб более активен, чем иматиниб, в отношении ряда мутантов BCR-ABL, за исключением T315I. Следует отметить, что во всех анализах пролиферации концентрация, при которой ингибируется 50% эффекта нилотиниба, ниже 50 нМ, за исключением двух мутантов BCR-ABL (E255K и E255V), где IC50 составляет от 600 до 700 нМ. .

Мы разработали проспективное, нерандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности нилотиниба в популяции со стероид-резистентной/или стероид-зависимой хРТПХ. В фазе I потребуется от 3 до 24 пациентов, чтобы найти MTD, в зависимости от наблюдаемой токсичности.

В фазе II MTD будет использоваться для определения эффективности нилотиниба в популяции пациентов с ХБТПХ, рефрактерной к стероидам или стероидозависимой, с теми же характеристиками, что и у пациентов, ранее получавших иматиниб.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН И РАЗМЕР ВЫБОРКИ Фаза I (определение дозы). Фаза I будет проводиться по стандартной схеме 3+3. Первоначально три пациента будут получать самую низкую дозу нилотиниба, 200 мг QD. Если дозолимитирующая токсичность (DLT), определяемая как доза, которая включает любую токсичность степени III/IV по критериям NCI-COMMON TOXICITY CRITERIA, не наблюдается в текущей когорте после по крайней мере одного месяца лечения, следующие три пациента будут лечение следующей более высокой дозой нилотиниба (300 мг QD, затем 200 мг BID, затем 300 мг BID).

Если наблюдаются два или более DLT, Фаза I заканчивается, и MTD будет определяться как следующая более низкая доза. Если мы будем наблюдать одного ДЛТ (1/3 пациентов), мы пролечим остальных трех пациентов той же дозировкой; если у этих трех пациентов нет другого DLT, мы увеличим дозировку в следующей группе; но если мы будем наблюдать еще один DLT в этой когорте (всего DLT 2/6 пациентов), это означает, что мы превысили MTD, и исследование продолжится в фазе II с использованием предыдущей дозы. MTD будет считаться максимальной дозой, используемой для лечения шести пациентов, достигающих не более одного DLT, или минимальной дозой, если с этой дозировкой мы достигнем двух DLT. В случае ограничения токсичности II степени может быть проведено заседание совета по мониторингу безопасности данных (DSMB), чтобы решить, как продолжить исследование. Фармакокинетика: фармакокинетические уровни нилотиниба в сыворотке крови будут определяться у всех пациентов на этом этапе с помощью масс-спектрометрии благодаря сотрудничеству с профессором Ф. Пане, Неаполь.

Дозы не будут повышаться выше 600 или ниже 200 мг/день. Затем алгоритм перейдет к этапу II. Доза, рассчитанная как MTD в фазе I, будет использоваться для фазы II, эта доза будет пересмотрена и может быть соответствующим образом скорректирована DSMB после анализа токсичности, полученного от всех пациентов фазы I, получающих терапию не менее 3 месяцев.

Фаза II (Клиническая эффективность) Для оценки эффективности лечения нилотинибом исследование будет проходить по схеме Minimax. Этот план состоит из двух последовательных этапов регистрации. На первом этапе будет набрано 19 пациентов и, если после набора будет не более 6 ответов, то исследование завершится. На втором этапе будут набраны еще 20 пациентов. Верхний предел второй стадии отказа от препарата составляет 16 лет.

Общее количество набранных пациентов составит 39 с вероятностью досрочного прекращения лечения 67%. Если после первого этапа количество ответов меньше или равно заранее определенному значению r1 из n1, то PET равно B(r1;n1,p), где B обозначает кумулятивную функцию распределения, оцененную в r1 для случайная величина, которая имеет биномиальное распределение с параметрами n1 и p — истинная вероятность ответа. Если исследование продолжается до второго этапа, то в конце этого этапа препарат отклоняют, если наблюдается r или меньше ответов.

Основываясь на лучших результатах, наблюдаемых в литературе при экспериментальном лечении стероидорезистентной хРТПХ, мы выбираем общий минимальный ответ (ПО+ЧО) не менее 50%, то есть p1=0,50. Показатель неэффективности после первого этапа требуется не более 30% (при этом не обращают внимания на его связь с заболеванием или лечением), поэтому р0=0,30. Если уровень значимости альфа=0,05, требуется мощность 1-бета = 0,80, у них n1=19, r1=6 согласно таблицам.

Исследование будет проводиться в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, а текущее испытание будет контролироваться промоутером GITMO «Офис испытаний».

Основная цель фазы I Основная цель фазы I — оценить безопасность нилотиниба и определить МПД препарата.

Основная цель на этапе II:

В фазе II MTD будет использоваться для определения эффективности нилотиниба в популяции больных, рефрактерных к хБТПХ. На этом этапе основной конечной точкой является общая частота ответов (ЧОО), определяемая как объективное улучшение на шестом месяце в соответствии с измененными критериями Консенсусной конференции NIH.

Второстепенные цели:

Сокращение или прекращение сопутствующей иммуносупрессивной терапии (стероиды, Экстракорпоральный фотоферез, Циклоспорин-А).

Оценка переносимости нилотиниба на протяжении 6 месяцев терапии: частота серьезных нежелательных явлений (степень >2 по шкале ВОЗ) у пациентов с рефрактерной хРТПХ -Оценка активности нилотиниба у пациентов с: фиброзом кожи; фиброз легких: облитерирующий бронхиолит, организующий пневмонию (BOOP) и/или легочную гипертензию; висцеральный фиброз. Соответствующие оценочные приложения будут использоваться для измерения ответа в этих районах в соответствии с рабочим листом оценки cGVHD в документах консенсусной конференции NIH и модифицированной оценкой Роднана.

TTF (время до неудачи лечения). ОВ через 1 год после начала терапии нилотинибом. Глобальное состояние здоровья, оцениваемое с помощью Анкеты оценки здоровья. Шкала симптомов РТПХ. Биологические цели.

Чтобы оценить взаимосвязь между уровнями нилотиниба в сыворотке и ответом:

Оценка иммуномодулирующего действия нилотиниба на популяции Т. Оценить взаимосвязь между реакцией на нилотиниб и активностью/титром антител против PDGF-R. Анализ экспрессии выбранных областей, определяющих комплементарность аутоантител (CDR), в РНК пациентов с РТПХ.

Оценка роли активации пути PDGF-R и TGFB-R у пациентов с хРТПХ со склерозом кожи.

Оценить изменения пути активации фибробластов до и после введения нилотиниба in vitro: снижение или дефосфорилирование маркеров активации фибробластов (АФК, Ha-Ras, внеклеточная сигнально-регулируемая киназа 1/2, коллаген типа I, Smad, C-Abl). как показатель инактивации пути PRGF-R/TGFB-R (оценивали как в фибробластах пациента из биопсии кожи, так и в иммортализованных фибробластах) после лечения нилотинибом.

Разработать надежный и простой метод (альтернативный функциональному тесту, использованному в предыдущих экспериментальных работах, основанный на выходе АФК из мышиных фибробластов, инкубированных с очищенными иммуноглобулинами пациентов) для скрининга пациентов на наличие стимулирующих антител к PDGFR до и после лечения нилотинибом.