스테로이드 불응성/또는 스테로이드 의존성 cGVHD 집단에서 닐로티닙의 안전성 및 효능에 대한 I/II상 (Nilo-cGVHD)

만성 이식편대숙주병(cGvHD)은 조혈모세포이식(HSCT) 생존자에서 후기 비재발 사망의 주요 원인으로 확인되었습니다. 지금까지 이러한 환자들에게 만족스러운 표준 치료법은 존재하지 않습니다. cGVHD는 기증자와 수용자 적응 면역 사이의 복잡한 상호 작용으로 인해 발생하는 면역 매개 질환이지만 정확한 병인은 아직 불완전하게 정의되어 있습니다.

많은 cGVHD 환자는 섬유성 피부경화증 유사 특징과 함께 피부 및 내장 침범을 보입니다. 최근의 실험 데이터는 섬유성/경화성 징후가 있는 cGVHD 환자가 전신성 피부경화증(SS) 환자와 같이 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGF-R)를 활성화하는 효능제 항체를 가지고 있음을 시사하며, 이는 이 두 질병에 대한 유사한 병인을 시사합니다. 최근에 PDGF-R 세포 내 경로의 상향 조절이 활성 산소 종(ROS)을 증가시키고 결과적으로 콜라겐 합성을 증가시켜 cGVHD와 SS 모두에서 관찰되는 병리학적 병변에 기여한다는 것이 입증되었습니다.

많은 데이터는 PDGF 외에 섬유화 촉진 사이토카인 중에서 TGF-β(transforming growth factor β)가 섬유화 손상의 병인에서 관련 역할을 할 수 있음을 강력하게 시사합니다. PDGF 또는 TGF-β 신호 차단은 다양한 실험 모델에서 섬유증의 진행을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 최근 시험관 내 데이터에 따르면 Tyrosine Kinase Inhibitor(TKI)인 Imatinib은 PDGF와 TGF-β 세포내 신호를 강력하게 억제합니다. TGF-β/PDGF 경로의 Imatinib에 의한 이러한 선택적 이중 억제를 고려하여, 우리는 섬유증/경화 특징을 가진 불응성 cGVHD에 의해 영향을 받는 일련의 환자에서 Imatinib의 안전성과 활성을 평가하는 파일럿 연구를 수행했습니다.

2008년에 우리는 이러한 예비 데이터를 확인하기 위해 국가 파일럿 다중 중심 연구(AIFA 지원)를 시작했습니다. 지금까지 24명의 환자가 등록되었으며 중간 분석에서 저용량의 Imatinib이 안전하고 이 환경에서 내약성이 우수함을 확인했습니다. 그러나이 두 번째 연구에서 관찰 된 응답률은 6 개월에 50 %로 첫 번째 파일럿 경험보다 분명히 열등합니다. 이러한 불일치에 대한 두 가지 가능한 이유가 있을 수 있습니다. 첫째, 마지막 연구에서 응답 기준이 더 엄격하여 다중 기관 평가와 관련되어 있습니다(GVHD에 대한 NIH 합의 회의에 따름). 둘째, 두 번째 임상시험에 등록한 환자의 평균 연령이 다른 임상시험보다 훨씬 더 높습니다(첫 번째 임상시험에서는 젊은 환자에서 가장 좋은 반응을 보였습니다). 이 환자 환경에서 내약성이 더 높은 이마티닙 용량이 현재 만성 골수성 백혈병 환자에게 사용되는 용량보다 훨씬 낮다는 점(100-200mg)을 지적하는 것이 중요합니다.

Imatinib과 마찬가지로 Nilotinib은 내약성 프로파일이 더 나은 TKI로, 특히 스테로이드 불응성 cGvHD의 영향을 받는 환자와 같이 혈액학적 내성이 낮고 삶의 질(QoL)이 낮은 허약한 환자에서 더 나은 순응도를 시사합니다.

따라서 스테로이드 불응성 cGvHD가 있는 동종이식 환자 집단에서 새로운 TKI를 사용한 혁신적인 접근 방식은 다음과 같은 이유로 정당화됩니다.

1. 1세대 TKI와 2세대 TKI 모두 악성 종양이 있는 많은 환자들에게 오랜 기간 동안 주로 사용되어 왔으며 안전성이 우수합니다.
2. Imatinib은 삶의 질이 매우 열악한 연약하고 진정한 고아 인구를 대표하는 불응성 cGvHD 환자에서 예비 고무적인 결과를 달성했습니다.
3. 더 나은 내약성 프로필을 가진 새로운 TKI의 가용성은 더 나은 반응률을 달성할 수 있을 뿐만 아니라(아마도 미용적인 결과로 간주될 수 있음) 장기간 더 잘 견딜 수 있어 순응도와 지속 기간을 개선할 수 있습니다. 이식 절차의 장기적인 결과에 결과적으로 영향을 미치는 응답 환자의 치료.

Nilotinib은 IM(imatinib)과 ABL(Abelson 유전자의 tyrosine kinase product) 간의 상호작용에 대한 결정학적 연구를 기반으로 개발된 새로운 아미노피리미딘, 단백질-티로신 키나아제 억제제로, 야생형 ABL의 파생물이며 더 중요한 것은 IM 저항성의 주요 원인인 ABL 돌연변이체입니다.

닐로티닙은 이마티닙과 동일한 TK, 즉 Abl, BCR-ABL(BCR-ABL 융합 유전자의 BCR-ABL 종양 단백질 생성물), PDGFR-α 및 β, c-Kit에 대해 활성이지만 적어도 10배 더 강력합니다. BCR-ABL에 반대합니다.

더욱이 Nilotinib은 Imatinib처럼 VEGFR-2, c-ERB-2, FLT3(태아 간 티로신 키나아제 3), IGFR-1R(인슐린 유사 성장 인자 수용체 1), Jak- 2, RAS, lk 및 AKT. 더 흥미롭고 더 중요한 것은(표 2) Nilotinib이 T315I를 제외한 여러 BCR-ABL 돌연변이에 대해 Imatinib보다 더 활성이 높다는 것입니다. IC50이 600 내지 700nM인 2개의 BCR-ABL 돌연변이체(E255K 및 E255V)를 제외하고, 모든 증식 검정에서 닐로티닙의 효과의 50%가 억제되는 농도가 50nM 미만이라는 것을 주목해야 한다. .

우리는 스테로이드 불응성/또는 스테로이드 의존성 cGvHD를 가진 인구에서 Nilotinib의 안전성과 효능을 결정하기 위해 전향적, 1/2상, 비무작위, 공개 라벨, 다기관 연구를 설계했습니다. 1상에서 약 3-24명의 환자가 관찰된 독성에 따라 MTD를 찾기 위해 필요할 것입니다.

II상에서 MTD는 cGvHD 스테로이드 불응성 또는 스테로이드 의존성 인구에서 이전에 Imatinib 치료를 받은 인구와 동일한 특성을 가진 Nilotinib의 효능을 정의하는 데 사용됩니다.

통계적 설계 및 샘플 크기 제1상(용량 찾기). 1단계는 표준 3+3 디자인에 따라 진행됩니다. 처음에는 3명의 환자가 닐로티닙의 최저 용량인 200mg QD를 받게 됩니다. NCI-공통 독성 기준(NCI-COMMON TOXICITY CRITERIA) 기준에 따라 등급 III/IV 독성을 포함하는 용량으로 정의되는 용량 제한 독성(DLT)이 최소 1개월의 치료 후 현재 코호트에서 관찰되지 않는 경우, 다음 3명의 환자는 다음 고용량의 닐로티닙(300mg QD), 그 다음 200mg BID, 그 다음 300mg BID)로 치료했습니다.

2개 이상의 DLT가 관찰되면 1상이 종료되고 MTD는 다음으로 낮은 용량으로 정의됩니다. DLT 1명(환자 1/3)을 관찰하면 다른 3명의 환자를 동일한 용량으로 치료합니다. 이 3명의 환자에게 다른 DLT가 없으면 다음 코호트에서 복용량을 늘릴 것입니다. 그러나 이 코호트(총 DLT 2/6 환자)에서 또 다른 DLT를 관찰한다면 이는 MTD를 초과했음을 의미하며 연구는 이전 용량을 사용하여 2상에서 계속될 것입니다. MTD는 최대 1개의 DLT를 달성하는 6명의 환자를 치료하는 데 사용되는 최대 용량 또는 이 용량으로 2개의 DLT를 달성하는 경우 최소 용량으로 간주됩니다. 등급 II 독성을 제한하는 경우 연구를 계속하는 방법을 결정하기 위해 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB) 회의가 열릴 수 있습니다. 약동학: 닐로티닙의 약동학 혈청 수준은 나폴리의 F. Pane 교수의 협력 덕분에 질량 분석 분석을 사용하여 이 단계 내의 모든 환자에서 결정될 것입니다.

복용량은 600 이상 또는 200 mg/die 미만으로 확대되지 않습니다. 그런 다음 알고리즘은 2단계로 진행됩니다. 1상에서 MTD로 추정된 용량은 2상에 사용되며, 이 용량은 치료를 받는 최소 3개월 동안 모든 1상 환자로부터 얻은 독성 분석 후 DSMB에 의해 검토되고 그에 따라 조정될 수 있습니다.

II상(임상 효능 부분) Nilotinib 치료의 효능을 평가하기 위해 연구는 Minimax 디자인을 따를 것입니다. 이 설계는 두 개의 후속 등록 단계로 구성됩니다. 첫 번째 단계에서 19명의 환자를 모집하고, 등록 후 6개 이상의 응답이 발생하지 않으면 시험이 종료됩니다. 2단계에서는 다른 20명의 환자를 모집할 예정이다. 약물의 2단계 거부의 상한선은 16입니다.

모집된 환자의 전체 수는 67%의 조기 종료 확률로 39명이 될 것입니다. 첫 번째 단계 후 응답 수가 미리 결정된 값 r1/n1보다 작거나 같으면 PET는 B(r1;n1,p)와 같습니다. 여기서 B는 a에 대해 r1에서 평가된 누적 분포 함수를 나타냅니다. 모수 n1과 p로 이항 분포된 임의 변수는 응답의 실제 확률입니다. 임상시험이 두 번째 단계까지 계속되면 이 단계가 끝날 때 반응이 관찰되는 횟수가 r 이하이면 약물이 거부됩니다.

스테로이드 불응성 cGvHD의 실험적 치료에 대한 문헌에서 관찰된 최상의 결과를 기반으로, 최소 50%의 전체 최소 반응(CR+PR) 비율, 즉 p1=0.50을 선택합니다. 1기 이후의 비효율률은 30% 이하로 요구되며(질병이나 치료와의 상관관계는 고려하지 않음) p0=0.30이다. 유의수준이 alpha=0.05이면, 1-베타=0.80의 검정력을 필요로 하고, 그들은 테이블에 따라 n1=19, r1=6을 가집니다.

연구는 Good Clinical Practice 규칙을 따를 것이며 진행 중인 시험은 프로모터 GITMO "Trials Office"에서 모니터링합니다.

1상의 주요 목표 1상의 주요 목표는 닐로티닙의 안전성을 평가하고 약물의 MTD를 정의하는 것입니다.

2단계의 주요 목표:

2상에서 MTD는 cGVHD 스테로이드 불응 집단에서 닐로티닙의 효능을 정의하는 데 사용될 것입니다. 이 단계에서 일차 종료점은 수정된 NIH Consensus Conference 기준에 따라 6개월째 객관적인 개선으로 정의되는 전체 응답률(ORR)입니다.

보조 목표:

수반되는 면역 억제 치료(스테로이드, 체외 광분리반출법, 사이클로스포린-A)의 감소 또는 중단.

6개월의 치료에 따른 닐로티닙 내성 평가: 불응성 cGVHD 환자에서 심각한 부작용 발생률(WHO 척도에 따른 등급>2) -환자에서 닐로티닙 활성 평가: 피부 섬유증; 폐 섬유증: 폐쇄세기관지염 조직화폐렴(BOOP) 및/또는 폐고혈압; 내장 섬유증. NIH Consensus Conference Documents의 cGVHD 평가 워크시트 및 수정된 Rodnan 점수에 따라 적절한 평가 첨부 파일을 사용하여 이러한 학군의 응답을 측정합니다.

TTF(치료 실패까지의 시간). 닐로티닙 요법 시작 후 1년의 OS. 건강 평가 설문지에 의해 평가된 글로벌 건강 상태 cGVHD 증상 척도 생물학적 목적

닐로티닙의 혈청 수준과 반응 사이의 관계를 평가하려면:

T 집단에 대한 Nilotinib의 면역 조절 효과 평가. 닐로티닙에 대한 반응과 항-PDGF-R 항체 활성/역가 사이의 관계를 평가하기 위해 cGVHD 환자의 RNA에서 선택된 자가항체 상보성 결정 영역(CDR)의 발현 분석.

cGVHD 피부 경화증 환자에서 PDGF-R 및 TGFB-R 경로 활성화의 역할 평가.

시험관 내 닐로티닙 투여 전후의 섬유아세포 활성화 경로 변형을 평가하기 위해: 섬유아세포 활성화 마커(ROS, Ha-Ras, 세포외 신호 조절 키나아제 1/2, 콜라겐 I형, Smad, C-Abl)의 감소 또는 탈인산화 닐로티닙 치료 후 PRGF-R/TGFB-R 경로 불활성화(피부 생검으로부터 환자의 섬유아세포 및 불멸화 섬유아세포 모두에서 평가됨)의 지표로서.

이전에 자극 항-PDGFR 항체의 존재에 대해 환자를 스크리닝하기 위해 신뢰할 수 있고 쉬운 기술(이전 실험 작업에서 사용된 기능 테스트에 대한 대안, 쥐 섬유아세포의 ROS 출력을 기반으로 환자 정제 면역글로불린과 함께 배양)을 설정합니다. 그리고 닐로티닙 치료 후.