地雷犠牲者の幻肢痛の治療における反復経頭蓋磁気刺激の効果：ANTARES (ANTARES)

背景 2007 年、コロンビアは対人地雷の被害者数が世界で最も多い 5 つの国の 1 つでした [1]。 これらは、最小限の圧力 (約 6 力キログラム) がかかると爆発して、人や動物を傷つけたり殺したりするように設計された小型の装置です [2]。 1999 年から 2008 年の間に、コロンビアでは 6,696 件のこれらのアーティファクトに関する事件が報告されました。これは、この時期に激化した内戦の影響もありましたが、報告が少なかったため、影響を受けた被験者の数はより多い可能性があると推定されています [1]。 この問題はコロンビアの公衆衛生に多大な影響を与えており、多くの場合子供や若い成人である犠牲者がしばしば身体的および精神的障害にかなり苦しんでおり、健康寿命 (DALY) の増加につながっているという事実によって悪化しています。重要な二次的な経済的影響とともに失われています [1-5]。 Anderson ら [3] は、相対的に地雷の被害者がいる家族の 25 ～ 87% で生活の質が影響を受けていると推定しています。

地雷に由来する複数の身体的および精神的障害および後遺症 [6-8] の中で、最も重要な結果の 1 つは切断に続発する慢性神経因性疼痛です。 Ketz は、戦闘で負傷した 30 人の兵士を対象に遡及的研究を実施し、外傷性切断後の幻肢痛 (PLP) の有病率が 77% であることを発見しました [9]。 これらの患者の神経因性疼痛の発症に関連する要因には、中枢および末梢の現象が含まれます [10-12]。 関与する組織への直接的な損傷は炎症を引き起こし、場合によっては、水素、カリウム、アラキドン酸などのいくつかの分子の放出を誘発する感染症が、痛みの受容体を活性化して敏感にし、最小限の痛みに対する過剰な反応を引き起こします。刺激[11]。 PLP の発症について提案されているもう 1 つの機序は、損傷した末梢神経組織がいわゆる「神経腫」に成長するという事実です [13、14]。 これらは、細胞膜でより高密度のナトリウムチャネルを発現し、末梢侵害受容器の活性を高めることが示されています[15]。 この活動の増加は、脊髄の後角に位置するニューロンのシナプス構造の変化につながり、興奮性を高め、抑制プロセスの頻度と強度を低下させます [11, 16]。 脊髄および末梢の変化に加えて、脳の変化も発見されています [17-24]。 メルザックはニューロマトリックス理論を導入し、痛みは多次元の経験であり、複数の末梢受容体からの情報をこれらの神経回路で永続的に処理された情報と統合および同時処理できるようにする大規模なニューラル ネットワークを含むことを示唆し、中枢構造の重要性を強調しました。痛みのあらゆる面で[25]。 さらに、Merzenich et al [26] は成体のサルで研究を行い、手足の切断後、一次体性感覚皮質が切断された手足を表す皮質領域で再編成されるようであることを発見しました。

切断後の PLP の高い有病率は、影響を受けた患者の痛みを軽減するための主要な努力につながっています。 しかし、オピエート、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体拮抗薬、および手術を含む従来の医学的治療を使用した結果は低く、一般的な有効率は約 30% であり、プラセボよりも統計的に優れているとは言えません [20、27-33 ]。 最近、反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) が神経因性疼痛の治療における効果的な代替手段になり得ることが提案されています [34]。

rTMS は、個人の頭上に配置された磁気コイルによって生成された短い電流を通じて高強度の小さな磁場を生成する人間の脳の非侵襲的刺激技術です [35、36]。 大脳皮質に誘導された電流は、この刺激が主に大脳皮質の脳要素に影響を与え、錐体細胞を経不眠的に活性化するように、刺激面に平行な面を流れる(37)。 高周波 rTMS (> 1Hz) を使用すると、刺激された領域の血流が増加し、脳の活動が増加します。 一方、低周波刺激 (<1 Hz) は脳の活動を低下させます [38, 39]。 血管の変化に加えて、rTMS は、いくつかのホルモン軸の変化、さらにはドーパミン セロトニン、アルギニン、NMDA、タウリン、アスパラギン酸などの神経伝達物質の産生の変化を誘発する可能性があります [40-43]。 さらに、rTMS は、活性化タンパク質 1 の重要な構造成分である c-fos および c-jun を含むいくつかの遺伝子の発現を調節する可能性があることがわかりました。これらは、分化、増殖、アポトーシスなどの細胞プロセスの調節を助ける特別な転写因子です。 rTMS は、脳由来神経栄養因子 (BDNF) やグリア線維性酸性タンパク質 (GFAP) などの一部のペプチド生合成経路の調節にも役立ち、ニューロンの可塑性プロセスにとって重要な分子です [42-44]。 機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) を使用して、Li ら [45] は、左背外側前頭前皮質の 1Hz rTMS による刺激が局所血流の即時増加を誘発し、続いて両側中部前頭前皮質、右眼窩の灌流を観察した。前頭皮質、左海馬、視床の背側中央核、両側被殻、枕と島。 これらの以前の観察は、刺激された大脳皮質に局所的な変化をもたらすことに加えて、rTMS が異なる脳回路と接続を通じて他の皮質および皮質下領域の活動にも影響を与える可能性があることを示唆しています [46, 47]。

rTMS の副作用として報告されているのは、主に頭痛、聴覚の刺激閾値の変化、耳鳴り、局所紅斑、失神エピソード、場合によっては、刺激された領域に関連する軽度で一過性の認知障害に関連するマイナーなイベントです [48-51]。 記載されている最も重要な合併症は、発作の誘発の可能性です (<0.1%)。しかし、これらの発作は、続発やてんかんの発症とは関連していません [52-54]。 その使用には、金属製頭蓋内膜、心臓ペースメーカーまたは聴力の存在、心臓不整脈、頭蓋内圧亢進症、発作閾値を下げる薬の使用、個人または家族など、医学的および非医学的禁忌があります。てんかんの病歴[55]。

rTMS は、三叉神経痛または腕神経叢損傷に続発する慢性神経因性疼痛を患う少数の患者グループで最初に使用されました [56-58]。 Lefaucheur et al [56] は、平均年齢 54 歳の 18 人の患者を対象に研究を実施し、薬物治療に耐性のある片手の慢性神経因性疼痛を呈していました。 プラセボ効果を評価するために、患者を 20 分間の rTMS セッションに無作為に割り付けました。 各セッションの前後の痛みのレベルは、Visual Analog Scale (VAS) を使用して評価されました。 この研究では、10 Hz の rTMS を受けた患者は、0.5 Hz の rTMS による刺激を受けた被験者またはプラセボ治療のみを受けた被験者と比較して、より有意な痛みの軽減を知覚したことが判明しました。 その後、Lefaucheur ら [57] は、視床梗塞、腕神経叢損傷、または三叉神経損傷に続発する神経障害性疼痛を有する 60 人の患者のグループでこれらの結果を再現し、3 週間間隔で 2 回の高周波 rTMS セッションを受け、65%の患者は、症状がいくらか改善したと報告しました。 同じ著者は、腕神経叢または三叉神経損傷のいずれかに続発する神経障害性疼痛を持つ 36 人の患者を含む研究を実施しました。 それらのすべては、高周波 rTMS を受信しました。 最初のセッションは 2 回のセッションで、後者は 3 回のセッションを受けました。 以前の研究と同様に、各セッションの前と 1 週間後に、VAS を使用して痛みのレベルを評価しました。 痛みに対する最良の反応は、最初の治療後 2 日目から 4 日目の間に得られ、この改善は 7 日間維持されました [59]。

目的

一般的な目的 対人地雷の被害者の幻肢痛の治療に対する rTMS の有効性を評価すること。

特定の目的

1. 地雷の犠牲者である PLP 患者における rTMS の鎮痛効果の強度と持続時間を決定すること。
2. rTMSに対するより大きな反応に関連するPLPを伴う地雷の犠牲者の特徴を特定すること。
3. PLP による対人地雷の犠牲者における rTMS の適用に関連する有害事象を特定すること。

研究デザイン 二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験。

サンプル サイズ サンプル サイズは、80% の検出力と 0.05 のタイプ I エラーを考慮したアーク コサインの公式に従って計算され、対照グループで 20% の成功率、アクティブ グループで 60% の成功率が割り当てられました。 5% の損失率を調整した後、採用される患者の総数は 54 人 (1 グループあたり 27 人の患者) でした。

集団 集団は、対人地雷の被害者で、下肢の 1 つを切断され、PLP の古典的な症状を示す患者で構成されます。 患者は、コロンビアのブカラマンガにあるサンタンデール大学病院 (HUS) と地元の非政府組織 (NGO) の身体リハビリテーション サービスから募集されます。 参加に同意し、スクリーニング基準を満たし、除外基準を示さない人は、研究に含まれます。

包含基準

1. 18歳以上の男女。
2. 対人地雷による下肢の任意のレベルでの切断。
3. PLP に適合する症状で、痛覚、射るような感覚、刺すような感覚、退屈な感覚、圧迫感、ズキズキする感覚、灼熱感、感覚異常、またはもはや存在しない手足のその他の痛みの感覚として定義されます。

除外基準

1. 複合性局所疼痛症候群の診断。
2. 研究者の判断に基づき、PLPの経過を変える可能性のある病状（腫瘍、免疫疾患など）
3. がんの以前の診断。
4. 透析治療を必要とする腎不全。
5. 妊娠
6. てんかんの病歴。
7. 心不整脈。
8. 頭蓋骨の金属プロテーゼ。
9. 重度の頭部外傷の病歴。
10. 三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン）の使用。
11. 抗精神病薬（クロルプロマジン、レボメプロマジン、ハロペリドール、クロザピン、オランザピンなど）の使用。
12. -研究への参加を承認するのに適していないと考えられる精神障害または神経障害のある患者。

研究開発

物流段階

このフェーズには、次のアクティビティが含まれます。

1. プロジェクトの開発に必要な資料の取得。
2. チラシ、販促資料、教育資料、手順書、症例報告フォーマット (CRF) の作成。

4. 研究に参加する職員の訓練 5. 治療の無作為化 治療の無作為化は、コロンビア心血管基金 (FCV) の疫学者によって行われます。 同じグループに割り当てられた患者の長いシーケンスを回避し、単純なランダム化プロセスに固有のバイアスの一部を減らすために、ブロックで行われます。

募集段階 患者は、ＦＣＶまたは研究に関与する医師のオフィスでのスクリーニング訪問に出席する。

スクリーニング訪問 この訪問中に、広く受け入れられている技術に基づく完全な健康診断が、神経障害の妥協、薬物療法、および PLP の治療に使用されるその他の治療法を評価します。 包含/除外基準は神経科医によって適用され、選択された候補者は研究について通知されます。 研究開発中に新しい鎮痛薬の消費を避けるように患者に求められます。 1 人の患者が痛みの増加または医師の概念のために新しい鎮痛治療の導入を必要とする場合、これは記録され、データ分析で考慮されます。

初回およびフォローアップ来院 選択された患者は、初回来院のスケジュールが組まれます。 この訪問では、患者の病歴、教育レベル、社会経済的地位、および全身状態に関する情報が医師によって収集されます。 さらに、理学療法士が VAS を使用して神経因性疼痛のベースライン評価を行います。 各患者は、10 Hz の刺激速度 (1200パルス）「アクティブ」コイルまたは「シャム」コイルを使用して、90％の安静時運動閾値の強度で。 セッションは、2 週間連続して週 5 日実施されます。 刺激は、切断された手足の反対側の一次運動皮質に向けられます。

臨床評価者および疼痛評価スケールの適用を担当する者は、割り当てられたグループを知らされません。 rTMS は、研究グループの非盲検メンバーによって実行されます。 研究に含まれる患者は、rTMS の技術的な詳細について事前に知っているべきではありません。

ベースライン時および各セッション後に VAS を使用して痛みの強さを測定することにより、反応を評価します。 これらの測定は、rTMS の鎮痛効果の持続時間を決定するために、治療スキームの終了後 2 週間繰り返されます。

データベース浄化フェーズ 各患者は、内部コードを使用して識別されます。 研究コーディネーターは、フォームに含まれる情報が完全かつ正確であることを考慮して、適切なデータ収集を監視します。 また、調査中に実施された訪問の記録を保持し、データ収集がタイムリーに実施されていることを確認します。

CRF へのすべてのデータ入力が完了すると、結果が監査され、検出されたエラーが評価および修正されます。 情報は 2 人の異なる人物によって 2 つの異なるデータベースに入力され、レコードが比較されて不一致が検出されます。 間違いはCRFに従って修正され、修正が登録されます。

統計分析 統計分析には、Stata 11.0 (StataCorp、College Station、TX、USA) を使用します。 記述的分析は、変数の性質に応じた中央値と比率で構成され、それぞれの 95% 信頼区間があります。 分散測定として、標準偏差が計算されます。 変数の分布は、Shapiro-Wilk 検定を使用して調べ、分散の等分散性を Levene 検定で調べます。 グループ間の違いを検出するために、変数の分布に従って T 検定またはマン ホイットニー検定が実行されます。 カテゴリ変数は、カイ 2 乗検定または正確なフィッシャーの検定を使用して比較されます。 必要に応じて、多重ロジスティック回帰または共分散分析が実行されます。

エンドポイント

治療の最後に、次のエンドポイントが評価されます。

1. 神経因性疼痛の強度の減少率。
2. rTMSの投与に関連する有害事象の存在。

最終報告書 研究の結果は評価および議論され、最終報告書は、プロジェクトを後援している団体であるコロンビア科学技術イノベーション局 (COLCIENCIAS) に提出されます。 結果は出版のために提出され、科学会議で発表されます。

倫理的側面 この研究は、保健省決議第8430/93号に従って、ヘルシンキ宣言およびコロンビア法に従って実施されます。 患者が研究に参加する前に、目的と方法論が説明され、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 本研究は、FCV の研究倫理委員会 (法律 # 197/2009 年 6 月 19 日) によって承認されています。 研究のすべての段階において、患者の守秘義務は守られます。

有害事象の評価と管理

訪問中に、患者は有害事象の存在について尋ねられます。 これらは、医師によって重篤または重篤でない有害事象として分類されます。 重大な有害事象は、次の基準の 1 つ以上を満たす必要があります。

1. 死
2. 生命を脅かす
3. 入院または現在の入院期間の延長
4. 永続的または重大な障害

患者にとって何らかの危険を表し、および/または即時の医学的または外科的介入を必要とする深刻な有害事象の存在は、治療の中止および適切な医学的管理の開始を余儀なくさせます. 研究スタッフは、FCV の有害事象委員会 (AEC) に重大な有害事象があれば、文書化から 24 時間以内に通知します。

重篤でない有害事象は、次のように分類されます。

1. 軽度：患者は自分の症状を認識しているが、許容できる。 医療介入や特別な治療は必要ありません。
2. 中程度: 患者は、日常生活に支障をきたすような問題を抱えています。 医療介入または特定の治療が必要です。
3. 重度: 患者は仕事ができず、日常生活に参加することもできません。 医療介入または特定の治療が必要です。

有害事象と試験された薬物との間の可能な関係は、研究スタッフによって、臨床的判断と以下の定義に基づいて分類されます。

1. 確実に関連：この事象は、テストされた薬の投与によって完全に説明できます。
2. おそらく関連している：この事象は、他の薬や患者の状態ではなく、検査された薬の投与によって説明される可能性が最も高い.
3. 関連性の可能性: この事象は、患者の状態だけでなく、検査された薬または他の薬の投与によって説明される場合があります。
4. 関連なし: この事象は、検査されたものではなく、患者の状態または他の薬の使用によって説明される可能性が最も高い.

すべてのイベントは AEC に報告されます。 プロジェクトは固有のリスクを最小限に抑えるように設計されていますが、研究手順に関連する有害事象はAECによって慎重に評価され、その治療によって発生した費用は研究の管理によってカバーされます.

謝辞 この研究は、コロンビアの科学技術イノベーション局 (COLCIENCIAS) (プロジェクト N. 656649326169) からの助成金によって支えられています。

競合する利益 著者は、競合する利益がないことを宣言します。