Efectos de la Estimulación Magnética Transcraneal Repetitiva en el Tratamiento del Dolor de Miembro Fantasma en Víctimas de Minas Terrestres: ANTARES (ANTARES)

Antecedentes En 2007, Colombia fue uno de los cinco países del mundo con el mayor número de víctimas de minas terrestres antipersonal [1]. Estos son pequeños dispositivos diseñados para herir o matar a personas y animales al explotar cuando se ejerce sobre ellos una presión mínima (aproximadamente 6 Fuerza-Kg) [2]. Entre 1999 y 2008 hubo 6696 incidentes reportados con estos artefactos en Colombia, en parte debido a un conflicto de guerra civil intensificado en este período de tiempo, sin embargo, se estima que el número de sujetos afectados podría ser mayor debido al subregistro [1]. Este problema ha tenido un enorme impacto en la Salud Pública en Colombia, agravado por el hecho de que las víctimas, a menudo niños o adultos jóvenes, sufren con frecuencia importantes grados de discapacidad física y psíquica, lo que lleva a un aumento en el número de años de vida saludable (AVAD). perdidos en nuestra población, junto con importantes impactos económicos secundarios [1-5]. Anderson et al [3] estimaron que la calidad de vida se ve afectada en 25 a 87% de las familias con un familiar víctima de una mina terrestre.

Entre las múltiples discapacidades físicas y psíquicas y secuelas derivadas de las minas terrestres [6-8], una de las consecuencias más importantes es el dolor neuropático crónico secundario a la amputación. Ketz realizó un estudio retrospectivo entre 30 soldados heridos en combate, encontrando una prevalencia del 77% de Phantom Limb Pain (PLP) después de una amputación traumática [9]. Los factores asociados con el desarrollo de dolor neuropático en estos pacientes incluyen fenómenos centrales y periféricos [10-12]. El daño directo al tejido afectado produce inflamación, y en algunos casos infección que induce la liberación de varias moléculas, como hidrógeno, potasio y ácido araquidónico, que a su vez, activan y sensibilizan los receptores del dolor, provocando respuestas exageradas a cualquier mínimo dolor. estímulos [11]. Otro mecanismo propuesto para el desarrollo de PLP es el hecho de que los tejidos nerviosos periféricos dañados se convierten en los llamados "neuromas" [13, 14]. Estos han demostrado expresar una mayor densidad de canales de sodio en sus membranas celulares, aumentando la actividad de los nociceptores periféricos [15]. Este aumento de actividad conduce a cambios en la estructura sináptica de las neuronas ubicadas en el asta dorsal de la médula espinal, aumentando su excitabilidad y reduciendo la frecuencia e intensidad de sus procesos inhibitorios [11, 16]. Además de los cambios espinales y periféricos, también se han encontrado alteraciones encefálicas [17-24]. Melzack introdujo la teoría de la neuromatriz, que sugería que el dolor es una experiencia multidimensional, que involucra una gran red neuronal que permite la integración y el procesamiento simultáneo de información de múltiples receptores periféricos con la información procesada permanentemente en estos circuitos neuronales, enfatizando la importancia de las estructuras centrales. en todos los aspectos del dolor [25]. Además, Merzenich et al [26] realizaron un estudio en monos adultos y encontraron que después de la amputación de una extremidad, la corteza somatosensorial primaria parece reorganizarse en las áreas corticales que representan la extremidad amputada.

La alta prevalencia de PLP después de la amputación ha llevado a realizar grandes esfuerzos para disminuir el dolor en los pacientes afectados. Sin embargo, los resultados con el tratamiento médico convencional, incluidos los opiáceos, los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y la cirugía, son malos, con una tasa de eficacia general de alrededor del 30 %, estadísticamente no mejor que el placebo [20, 27-33 ]. Recientemente, se ha propuesto que la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) puede ser una alternativa eficaz en el tratamiento del dolor neuropático [34].

La rTMS es una técnica de estimulación no invasiva del cerebro humano que genera un pequeño campo magnético de alta intensidad a través de una breve corriente eléctrica generada por una bobina magnética colocada sobre la cabeza del individuo [35, 36]. Las corrientes eléctricas inducidas en la corteza cerebral discurren en un plano paralelo al plano de la estimulación, de tal forma que esta estimulación afecta principalmente a aquellos elementos cerebrales de la corteza cerebral que activan transinápticamente las células piramidales (37). El uso de rTMS de alta frecuencia (> 1 Hz) aumenta el flujo sanguíneo en el área estimulada, lo que induce un aumento de la actividad cerebral. Por otro lado, la estimulación de baja frecuencia (<1 Hz) reduce la actividad cerebral [38, 39]. Además de los cambios vasculares, la rTMS puede inducir modificaciones en varios ejes hormonales e incluso en la producción de neurotransmisores, como dopamina serotonina, arginina, NMDA, taurina y aspartato [40-43]. Además, se descubrió que la rTMS puede regular la expresión de algunos genes, incluidos c-fos y c-jun, que son componentes estructurales vitales de la proteína activadora 1, un factor de transcripción especial que ayuda a regular los procesos celulares, incluida la diferenciación, la proliferación y la apoptosis. La rTMS también ayuda a modular algunas vías biosintéticas de péptidos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), moléculas importantes para los procesos de plasticidad neuronal [42-44]. Usando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), Li et al [45] observaron que la estimulación con rTMS de 1 Hz en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda indujo un aumento inmediato en el flujo sanguíneo local, seguido de la perfusión de la corteza prefrontal media bilateral, orbital derecho corteza frontal, hipocampo izquierdo, núcleo mediodorsal del tálamo, putamen bilateral, pulvinar e ínsula. Estas observaciones previas sugieren que además de producir cambios locales en la corteza cerebral estimulada, la rTMS también podría influir en la actividad de otras regiones corticales y subcorticales a través de diferentes circuitos y conexiones cerebrales [46, 47].

Los efectos secundarios informados de la rTMS son eventos menores, principalmente relacionados con cefalea, cambios en el umbral de estimulación de la audición, tinnitus, eritema local, episodios sincopales y, en algunos casos, trastornos cognitivos leves y transitorios relacionados con el área estimulada [48-51]. La complicación más importante descrita ha sido la posible inducción de convulsiones (<0,1%); sin embargo, estas convulsiones no se han asociado con secuelas o con el desarrollo de epilepsia [52-54]. Existen algunas contraindicaciones médicas y no médicas para su uso, tales como, la presencia de marcapasos metálicos endocraneales, cardíacos o auditivos, así como arritmias cardíacas, hipertensión intracraneal, uso de medicamentos que bajan el umbral convulsivo y problemas personales o familiares. antecedentes de epilepsia [55].

La rTMS se utilizó por primera vez en pequeños grupos de pacientes que padecían dolor neuropático crónico secundario a neuralgia del trigémino o lesión del plexo braquial [56-58]. Lefaucheur et al [56] realizaron un estudio en 18 pacientes con una edad promedio de 54 años, que presentaban dolor neuropático crónico en una mano, resistente al tratamiento farmacológico. Los pacientes fueron aleatorizados para tres sesiones de rTMS de veinte minutos, una con estimulación magnética de baja frecuencia (0,5 Hz), otra con alta frecuencia (10 Hz) y la otra con bobina simulada para evaluar el efecto placebo. El nivel de dolor antes y después de cada sesión se evaluó utilizando la Escala Analógica Visual (EVA). En este estudio se determinó que los pacientes sometidos a una rTMS de 10 Hz percibieron una reducción más significativa del dolor en comparación con los sujetos que recibieron una estimulación con rTMS de 0,5 Hz o con los que solo recibieron tratamiento con placebo. Posteriormente, Lefaucheur et al [57] replicaron estos resultados en un grupo de 60 pacientes con dolor neuropático secundario a infarto talámico, lesión del plexo braquial o lesión del nervio trigémino, a los que se les realizó dos sesiones de EMTr de alta frecuencia separadas por tres semanas, concluyendo que el 65% de los pacientes informaron alguna mejoría de sus síntomas. El mismo autor realizó un estudio que incluyó a 36 pacientes con dolor neuropático secundario a lesiones del plexo braquial o del nervio trigémino. Todos ellos recibieron rTMS de alta frecuencia. El primero durante dos sesiones y el segundo recibió tres sesiones. Al igual que en los estudios anteriores se evaluó el nivel de dolor, antes de cada sesión y una semana después, mediante la EVA. La mejor respuesta al dolor se obtuvo entre el segundo y el cuarto día después del tratamiento inicial y esta mejoría se mantuvo durante un período de siete días [59].

Objetivos

Objetivo General Evaluar la efectividad de la rTMS para el tratamiento del dolor del miembro fantasma en víctimas de minas terrestres antipersonal.

Objetivos específicos

1. Determinar la intensidad y duración de los efectos analgésicos de la rTMS en pacientes víctimas de minas terrestres con PLP.
2. Identificar las características de las víctimas de minas terrestres con PLP asociadas a una mayor respuesta a la rTMS.
3. Identificar eventos adversos asociados a la aplicación de rTMS en víctimas de minas terrestres antipersonal con PLP.

Diseño del estudio Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó según la fórmula del arco coseno considerando una potencia del 80% y un error tipo I de 0,05, asignando una tasa de éxito del 20% en el grupo control y del 60% en el grupo activo. Después de ajustar por una tasa de pérdida del 5%, el número total de pacientes a reclutar fue de 54 (27 pacientes por grupo).

Población La población estará compuesta por pacientes víctimas de minas terrestres antipersonal, que hayan sufrido la amputación de uno de sus miembros inferiores y presenten síntomas clásicos de PLP. Los pacientes serán reclutados del servicio de rehabilitación física del Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombia y Organizaciones No Gubernamentales (ONG) locales. Serán incluidos en el estudio aquellos que consientan en participar, cumplan con los criterios de selección y no presenten ningún criterio de exclusión.

Criterios de inclusión

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
2. Amputación a cualquier nivel de un miembro inferior por minas terrestres antipersonal.
3. Síntomas compatibles con PLP, definidos como sensación dolorosa, sensación de pinchazo, pinchazo, opresión, latido y ardor o parestesia o cualquier otra sensación de dolor en un miembro que ya no existe.

Criterio de exclusión

1. Diagnóstico del síndrome de dolor regional complejo.
2. Cualquier patología que a juicio del investigador pueda alterar el curso de la PLP (neoplasias, trastornos inmunológicos, etc.)
3. Diagnóstico previo de cáncer.
4. Insuficiencia renal que requiere tratamiento de diálisis.
5. El embarazo
6. Historia de la epilepsia.
7. Arritmia cardíaca.
8. Prótesis metálicas en el cráneo.
9. Antecedentes de trauma craneoencefálico severo.
10. Uso de antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina).
11. Uso de medicación antipsicótica (clorpromazina, levomepromazina, haloperidol, clozapina, olanzapina, etc.).
12. Pacientes con discapacidad mental o neurológica que se consideren no aptos para aprobar su participación en el estudio.

Desarrollo del estudio

Fase logística

Esta fase incluirá las siguientes actividades:

1. Adquisición de los materiales necesarios para el desarrollo del proyecto.
2. Elaboración de volantes, material promocional y educativo, manual de procedimientos y Formato de Reporte de Caso (CRF).

4. Capacitación del personal que participará en el estudio 5. Aleatorización del tratamiento La aleatorización del tratamiento será realizada por un epidemiólogo de la Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Se realizará en bloques, con el fin de evitar largas secuencias de pacientes asignados a un mismo grupo y reducir algunos de los sesgos inherentes al proceso de aleatorización simple.

Fase de Reclutamiento Los pacientes asistirán a la visita de selección en la FCV o en los consultorios de los médicos involucrados en el estudio.

Visita de detección Durante esta visita se realizará un chequeo médico completo, basado en técnicas universalmente aceptadas, que evaluará el compromiso neuropático, los medicamentos y otras terapias utilizadas para el tratamiento de la PLP. Los criterios de inclusión/exclusión serán aplicados por un neurólogo y los candidatos seleccionados serán informados sobre el estudio. Se pedirá a los pacientes que eviten el consumo de nuevos medicamentos analgésicos durante el desarrollo del estudio. Si un paciente requiere la introducción de un nuevo tratamiento analgésico por aumento del dolor o concepto del médico, esto se registrará y se tendrá en cuenta en el análisis de datos.

Visitas iniciales y de seguimiento Los pacientes seleccionados serán programados para la visita inicial. En esta visita, un médico recopilará información sobre el historial médico del paciente, el nivel educativo, el nivel socioeconómico y el estado general. Además, un fisioterapeuta realizará una evaluación inicial del dolor neuropático mediante una EVA. Cada paciente será aleatorizado para recibir rTMS, utilizando un estimulador de pulso bifásico (Magstim Company Ltd, Whitland, Reino Unido), en series de 20 trenes de 6 s de duración (intervalo entre trenes de 54 s) a una tasa de estimulación de 10 Hz (1200 pulsos) a una intensidad del 90% del umbral del motor en reposo utilizando una bobina "activa" o una bobina "falsa". Las sesiones se administrarán cinco días a la semana durante dos semanas consecutivas. La estimulación se dirigirá a la corteza motora primaria contralateral a la extremidad amputada.

Los evaluadores clínicos y los encargados de aplicar las escalas de evaluación del dolor serán ciegos al grupo asignado. La rTMS será realizada por un miembro no ciego del grupo de investigación. Los pacientes incluidos en el estudio no deben tener conocimiento previo de los detalles técnicos de la rTMS.

La respuesta se evaluará midiendo la intensidad del dolor al inicio del estudio y después de cada sesión mediante una EVA. Estas mediciones se repetirán 2 semanas después de finalizar el esquema de tratamiento, para determinar la duración del efecto analgésico de la rTMS.

Fase de depuración de la base de datos Cada paciente será identificado mediante un código interno. El coordinador del estudio vigilará la correcta recolección de los datos, teniendo en cuenta que la información contenida en los formularios sea completa y veraz. Asimismo, llevará un registro de las visitas realizadas durante el estudio y verificará que la recolección de datos se realice en tiempo y forma.

Después de completar toda la entrada de datos al CRF, se auditarán los resultados y se evaluarán y corregirán los errores detectados. La información será ingresada en dos bases de datos diferentes por dos personas distintas y los registros comparados para detectar cualquier discrepancia. Los errores serán corregidos de acuerdo al CRF, y las correcciones registradas.

Análisis estadístico Para el análisis estadístico se utilizará Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.). El análisis descriptivo estará compuesto por medianas y proporciones según la naturaleza de las variables, con sus respectivos intervalos de confianza al 95%. Como medida de dispersión se calculará la Desviación Estándar. La distribución de las variables se estudiará mediante el test de Shapiro-Wilk y la homocedasticidad de las varianzas con el test de Levene. Para detectar cualquier diferencia entre los grupos, se realizará una prueba T o una prueba de Mann Whitney según la distribución de las variables. Las variables categóricas se compararán mediante la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Si es necesario, se realizará una regresión logística múltiple o un análisis de covarianza.

Puntos finales

Al final del tratamiento se evaluarán los siguientes puntos finales:

1. Reducción porcentual de la intensidad del dolor neuropático.
2. Presencia de eventos adversos relacionados con la administración de rTMS.

Informe final Los resultados del estudio serán evaluados y discutidos y se presentará un informe final al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación de Colombia (COLCIENCIAS), entidad patrocinadora del proyecto. Los resultados serán enviados para su publicación y presentados en reuniones científicas.

Aspectos éticos Este estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la legislación colombiana, siguiendo la resolución del Ministerio de Salud N° 8430/93. Previamente a la admisión de los pacientes en el estudio, se explicarán los objetivos y la metodología y se obtendrá un consentimiento informado por escrito. El presente estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la FCV (Acto nº 197/19/06/2009). El derecho de los pacientes a la confidencialidad se mantendrá en todas las fases del estudio.

Evaluación y manejo de eventos adversos

Durante las visitas se preguntará a los pacientes sobre la presencia de algún evento adverso. Estos serán clasificados por el médico como eventos adversos graves o no graves. Un evento adverso grave debe cumplir uno o más de los siguientes criterios:

1. Muerte
2. potencialmente mortal
3. Hospitalización o prolongación de una estancia hospitalaria actual
4. Discapacidad persistente o significativa

La presencia de un evento adverso grave que represente algún peligro para el paciente y/o requiera intervención médica o quirúrgica inmediata obligará a la suspensión del tratamiento e inicio del manejo médico pertinente. El personal investigador notificará al Comité de Eventos Adversos (AEC) de la FCV cualquier evento adverso grave dentro de las 24 horas de su documentación.

Un evento adverso no grave se clasificará de la siguiente manera:

1. Leve: El paciente es consciente de sus síntomas, pero estos son tolerables. No se requiere intervención médica ni tratamiento específico.
2. Moderado: El paciente presenta molestias que interfieren con su actividad diaria. Se requiere intervención médica o tratamiento específico.
3. Grave: El paciente no puede trabajar o asistir a sus actividades diarias. Se requiere intervención médica o tratamiento específico.

La posible relación entre los eventos adversos y el medicamento ensayado será clasificada por el personal investigador en base a su juicio clínico y las siguientes definiciones:

1. Definitivamente relacionado: El evento puede explicarse completamente por la administración del medicamento probado.
2. Probablemente relacionado: es más probable que el evento se explique por la administración del medicamento probado, en lugar de otros medicamentos o la condición del paciente.
3. Posiblemente relacionado: El evento puede explicarse por la administración del medicamento probado u otros medicamentos, así como por la condición del paciente.
4. No relacionado: es más probable que el evento se explique por la condición del paciente o el uso de otros medicamentos, en lugar del probado.

Todos los hechos serán comunicados a la AEC. Aunque el proyecto ha sido diseñado para minimizar los riesgos inherentes, cualquier evento adverso relacionado con los procedimientos del estudio será evaluado cuidadosamente por la AEC y los costos generados por su tratamiento serán cubiertos por la administración del estudio.

Agradecimientos Este estudio cuenta con el apoyo de una subvención del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación de Colombia (COLCIENCIAS) (Proyecto N. 656649326169).

Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.