Auswirkungen der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation bei der Behandlung von Phantomschmerzen in Gliedmaßen bei Landminenopfern: ANTARES (ANTARES)

Hintergrund Im Jahr 2007 war Kolumbien eines der fünf Länder der Welt mit den meisten Opfern von Antipersonenminen [1]. Dies sind kleine Geräte, die dazu bestimmt sind, Menschen und Tiere zu verletzen oder zu töten, indem sie explodieren, wenn ein minimaler Druck auf sie ausgeübt wird (ungefähr 6 Force-Kg) [2]. Zwischen 1999 und 2008 gab es in Kolumbien 6696 gemeldete Vorfälle mit diesen Artefakten, teilweise aufgrund eines verschärften Bürgerkriegskonflikts in diesem Zeitraum, es wird jedoch geschätzt, dass die Anzahl der betroffenen Personen aufgrund von Underreporting höher sein könnte [1]. Dieses Problem hat enorme Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit in Kolumbien, was durch die Tatsache verschärft wird, dass die Opfer, häufig Kinder oder junge Erwachsene, häufig unter erheblichen körperlichen und psychischen Behinderungen leiden, was zu einer Zunahme der Anzahl gesunder Lebensjahre (DALYs) führt. in unserer Bevölkerung verloren, zusammen mit wichtigen sekundären wirtschaftlichen Auswirkungen [1-5]. Anderson et al. [3] schätzten, dass die Lebensqualität in 25 bis 87 % der Familien mit einem Verwandten Opfer einer Landmine beeinträchtigt ist.

Unter den zahlreichen körperlichen und psychischen Behinderungen und Folgen von Landminen [6-8] ist eine der wichtigsten Folgen der chronische neuropathische Schmerz als Folge einer Amputation. Ketz führte eine retrospektive Studie mit 30 im Kampf verwundeten Soldaten durch und fand eine Prävalenz von 77 % von Phantomschmerz (PLP) nach traumatischer Amputation [9]. Zu den Faktoren, die mit der Entwicklung von neuropathischen Schmerzen bei diesen Patienten assoziiert sind, gehören zentrale und periphere Phänomene [10-12]. Die direkte Schädigung des betroffenen Gewebes führt zu Entzündungen und in einigen Fällen zu Infektionen, die die Freisetzung mehrerer Moleküle wie Wasserstoff, Kalium und Arachidonsäure induzieren, die wiederum Schmerzrezeptoren aktivieren und sensibilisieren, was zu übertriebenen Reaktionen auf minimale Schmerzen führt Reize [11]. Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus für die Entstehung von PLP ist die Tatsache, dass geschädigtes peripheres Nervengewebe zu sogenannten „Neurome“ heranwächst [13, 14]. Diese exprimieren nachweislich eine größere Dichte an Natriumkanälen in ihren Zellmembranen, was die Aktivität peripherer Nozizeptoren erhöht [15]. Diese erhöhte Aktivität führt zu Veränderungen in der synaptischen Struktur von Neuronen, die sich im Hinterhorn des Rückenmarks befinden, was ihre Erregbarkeit erhöht sowie die Häufigkeit und Intensität ihrer inhibitorischen Prozesse verringert [11, 16]. Neben spinalen und peripheren Veränderungen wurden auch enzephale Veränderungen gefunden [17-24]. Melzack führte die Neuromatrix-Theorie ein, die vorschlug, dass Schmerz eine multidimensionale Erfahrung ist, die ein großes neuronales Netzwerk beinhaltet, das die Integration und gleichzeitige Verarbeitung von Informationen von mehreren peripheren Rezeptoren mit den verarbeiteten Informationen dauerhaft in diesen neuronalen Schaltkreisen ermöglicht, wobei er die Bedeutung zentraler Strukturen betonte in allen Aspekten des Schmerzes [25]. Darüber hinaus führten Merzenich et al. [26] eine Studie an erwachsenen Affen durch und stellten fest, dass sich der primäre somatosensorische Kortex nach der Amputation einer Extremität in den kortikalen Bereichen neu anzuordnen scheint, die die amputierte Extremität darstellen.

Die hohe Prävalenz von PLP nach Amputation hat zu großen Anstrengungen geführt, um die Schmerzen der betroffenen Patienten zu lindern. Allerdings sind die Ergebnisse mit konventioneller medizinischer Behandlung, einschließlich Opiaten, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten und Operationen, schlecht, mit einer allgemeinen Wirksamkeitsrate von etwa 30 %, statistisch nicht besser als Placebo [20, 27-33 ]. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) eine wirksame Alternative bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen sein kann [34].

Die rTMS ist eine nicht-invasive Stimulationstechnik des menschlichen Gehirns, die ein kleines Magnetfeld hoher Intensität durch einen kurzen elektrischen Strom erzeugt, der von einer Magnetspule erzeugt wird, die über dem Kopf des Individuums platziert wird [35, 36]. Die in der Großhirnrinde induzierten elektrischen Ströme verlaufen in einer parallelen Ebene zur Ebene der Stimulation, so dass diese Stimulation hauptsächlich diejenigen Gehirnelemente der Großhirnrinde betrifft, die transinaptisch die Pyramidenzellen aktivieren (37). Die Verwendung von Hochfrequenz-rTMS (> 1 Hz) erhöht den Blutfluss im stimulierten Bereich und induziert eine erhöhte Gehirnaktivität. Andererseits reduziert eine niederfrequente Stimulation (<1 Hz) die Gehirnaktivität [38, 39]. Zusätzlich zu vaskulären Veränderungen kann die rTMS Veränderungen in mehreren hormonellen Achsen und sogar in der Produktion von Neurotransmittern wie Dopamin, Serotonin, Arginin, NMDA, Taurin und Aspartat induzieren [40-43]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass rTMS die Expression einiger Gene regulieren kann, darunter c-fos und c-jun, die lebenswichtige Strukturkomponenten des Aktivatorproteins 1 sind, eines speziellen Transkriptionsfaktors, der hilft, zelluläre Prozesse wie Differenzierung, Proliferation und Apoptose zu regulieren. Die rTMS hilft auch, einige Peptid-Biosynthesewege zu modulieren, wie z. B. den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) und das gliale fibrilläre saure Protein (GFAP), wichtige Moleküle für neuronale Plastizitätsprozesse [42-44]. Unter Verwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) beobachteten Li et al. [45], dass die Stimulation mit 1 Hz rTMS auf dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex eine sofortige Erhöhung des lokalen Blutflusses induzierte, gefolgt von einer Perfusion des bilateralen mittleren präfrontalen Kortex, rechte Augenhöhle frontaler Kortex, linker Hippocampus, mittlerer Kern des Thalamus, bilaterales Putamen, Pulvinar und Insula. Diese früheren Beobachtungen legen nahe, dass rTMS zusätzlich zu lokalen Veränderungen in der stimulierten Großhirnrinde auch die Aktivität anderer kortikaler und subkortikaler Regionen durch verschiedene Gehirnkreisläufe und -verbindungen beeinflussen könnte [46, 47].

Berichtete Nebenwirkungen von rTMS sind geringfügige Ereignisse, hauptsächlich im Zusammenhang mit Kopfschmerz, Veränderungen der Hörreizschwelle, Tinnitus, lokalem Erythem, synkopalen Episoden und in einigen Fällen leichten und vorübergehenden kognitiven Störungen im Zusammenhang mit dem stimulierten Bereich [48-51]. Die wichtigste beschriebene Komplikation war die mögliche Induktion von Krampfanfällen (< 0,1 %); diese Anfälle wurden jedoch nicht mit Folgen oder mit der Entwicklung einer Epilepsie in Verbindung gebracht [52-54]. Es gibt einige medizinische und nicht medizinische Kontraindikationen für seine Verwendung, wie z. B. das Vorhandensein von metallischen Endokranial-, Herzschrittmachern oder Hörgeräten sowie Herzrhythmusstörungen, intrakranielle Hypertonie, Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, und persönliche oder familiäre Geschichte der Epilepsie [55].

Die rTMS wurde zuerst bei kleinen Gruppen von Patienten eingesetzt, die an chronischen neuropathischen Schmerzen infolge einer Trigeminusneuralgie oder einer Verletzung des Plexus brachialis litten [56-58]. Lefaucheur et al. [56] führten eine Studie mit 18 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren durch, die chronische neuropathische Schmerzen einer Hand aufwiesen und gegen eine medikamentöse Behandlung resistent waren. Die Patienten wurden für drei 20-minütige rTMS-Sitzungen randomisiert, eine mit niedriger Frequenz (0,5 Hz) Magnetstimulation, die andere mit hoher Frequenz (10 Hz) und die andere mit Scheinspule, um den Placebo-Effekt zu bewerten. Das Schmerzniveau vor und nach jeder Sitzung wurde mithilfe der visuellen Analogskala (VAS) bewertet. In dieser Studie wurde festgestellt, dass Patienten, die sich einer 10-Hz-rTMS unterzogen, eine signifikantere Verringerung der Schmerzen im Vergleich zu Probanden, die eine Stimulation mit 0,5-Hz-rTMS erhielten, oder zu jenen, die nur eine Placebobehandlung erhielten, wahrnahmen. Anschließend replizierten Lefaucheur et al. [57] diese Ergebnisse in einer Gruppe von 60 Patienten mit neuropathischen Schmerzen infolge eines Thalamusinfarkts, einer Verletzung des Plexus brachialis oder einer Verletzung des Trigeminusnervs, die sich zwei Sitzungen mit Hochfrequenz-rTMS im Abstand von drei Wochen unterzogen, und kamen zu dem Schluss, dass 65 % der Patienten berichteten von einer gewissen Verbesserung ihrer Symptome. Derselbe Autor führte eine Studie durch, an der 36 Patienten mit neuropathischen Schmerzen als Folge von Verletzungen des Plexus brachialis oder des Trigeminusnervs teilnahmen. Alle erhielten Hochfrequenz-rTMS. Der erste während zwei Sitzungen und der letztere erhielt drei Sitzungen. Wie in den vorherigen Studien wurde das Schmerzniveau vor jeder Sitzung und eine Woche danach mit der VAS bewertet. Die beste Reaktion auf Schmerzen wurde zwischen dem zweiten und vierten Tag nach der Erstbehandlung erzielt und diese Verbesserung hielt über einen Zeitraum von sieben Tagen an [59].

Ziele

Allgemeines Ziel Bewertung der Wirksamkeit von rTMS zur Behandlung von Phantomschmerzen in Gliedmaßen bei Opfern von Antipersonenminen.

Bestimmte Ziele

1. Bestimmung der Intensität und Dauer der analgetischen Wirkung von rTMS bei Patienten, die Opfer von Landminen mit PLP wurden.
2. Um die Merkmale von Opfern von Landminen mit PLP zu identifizieren, die mit einer stärkeren Reaktion auf rTMS verbunden sind.
3. Identifizierung unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von rTMS bei Opfern von Antipersonenminen mit PLP.

Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde nach der Arcus-Cosinus-Formel unter Berücksichtigung einer Trennschärfe von 80 % und eines Fehlers 1. Art von 0,05 berechnet, wobei eine Erfolgsrate von 20 % in der Kontrollgruppe und 60 % in der aktiven Gruppe zugewiesen wurde. Nach Berücksichtigung einer Verlustrate von 5 % betrug die Gesamtzahl der zu rekrutierenden Patienten 54 (27 Patienten pro Gruppe).

Bevölkerung Die Bevölkerung wird aus Patienten bestehen, die Opfer von Antipersonenminen wurden, denen eines ihrer unteren Gliedmaßen amputiert wurde und die klassische Symptome von PLP zeigen. Die Patienten werden vom Dienst für körperliche Rehabilitation des Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Kolumbien, und von lokalen Nichtregierungsorganisationen (NGOs) rekrutiert. Diejenigen, die der Teilnahme zustimmen, die Screening-Kriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien aufweisen, werden in die Studie aufgenommen.

Einschlusskriterien

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
2. Amputation einer unteren Extremität auf beliebiger Höhe durch Antipersonenminen.
3. Symptome, die mit PLP vereinbar sind, definiert als schmerzhafte Empfindung, Gefühl des Schießens, Stechens, Bohrens, Quetschens, Pochens und Brennens oder Parästhesien oder andere Schmerzempfindungen in einem Glied, das nicht mehr vorhanden ist.

Ausschlusskriterien

1. Diagnose des komplexen regionalen Schmerzsyndroms.
2. Jede Pathologie, die nach Einschätzung des Forschers den Verlauf von PLP verändern könnte (Neoplasien, immunologische Störungen usw.)
3. Frühere Krebsdiagnose.
4. Dialysepflichtige Niereninsuffizienz.
5. Schwangerschaft
6. Geschichte der Epilepsie.
7. Herzrhythmusstörungen.
8. Metallische Prothesen im Schädel.
9. Anamnese eines schweren Kopftraumas.
10. Verwendung von trizyklischen Antidepressiva (Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin).
11. Verwendung von Antipsychotika (Chlorpromazin, Levomepromazin, Haloperidol, Clozapin, Olanzapin usw.).
12. Geistig oder neurologisch behinderte Patienten, die als nicht geeignet angesehen werden, ihre Teilnahme an der Studie zu genehmigen.

Studienentwicklung

Logistische Phase

Diese Phase umfasst die folgenden Aktivitäten:

1. Beschaffung der für die Entwicklung des Projekts erforderlichen Materialien.
2. Ausarbeitung von Flyern, Werbe- und Aufklärungsmaterial, Verfahrenshandbuch und Case Report Format (CRF).

4. Schulung des Personals, das an der Studie teilnehmen wird. 5. Randomisierung der Behandlung Die Randomisierung der Behandlung wird von einem Epidemiologen der Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV) durchgeführt. Es wird in Blöcken durchgeführt, um lange Sequenzen von Patienten zu vermeiden, die derselben Gruppe zugeordnet werden, und um einige der Verzerrungen zu reduzieren, die dem einfachen Randomisierungsprozess innewohnen.

Rekrutierungsphase Die Patienten nehmen am Screening-Besuch beim FCV oder in den Praxen der an der Studie beteiligten Ärzte teil.

Screening-Besuch Während dieses Besuchs wird eine vollständige medizinische Untersuchung auf der Grundlage allgemein anerkannter Techniken durchgeführt, um neuropathische Beeinträchtigungen, Medikamente und andere Therapien zur Behandlung von PLP zu bewerten. Die Einschluss-/Ausschlusskriterien werden von einem Neurologen angewendet und die ausgewählten Kandidaten werden über die Studie informiert. Die Patienten werden gebeten, während der Studienentwicklung den Konsum neuer Analgetika zu vermeiden. Benötigt ein Patient aufgrund verstärkter Schmerzen oder Konzept des Arztes die Einführung einer neuen analgetischen Behandlung, wird dies erfasst und in der Datenanalyse berücksichtigt.

Erst- und Folgebesuche Die ausgewählten Patienten werden für den Erstbesuch eingeplant. Bei diesem Besuch werden von einem Arzt Informationen über die Krankengeschichte, das Bildungsniveau, den sozioökonomischen Status und den Allgemeinzustand des Patienten erhoben. Darüber hinaus führt ein Physiotherapeut eine Grundlinienbeurteilung von neuropathischen Schmerzen mit einem VAS durch. Jeder Patient wird randomisiert, um rTMS unter Verwendung eines biphasischen Pulsstimulators (Magstim Company Ltd, Whitland, UK) in einer Serie von 20 Zügen von 6 Sekunden Dauer (54 Sekunden Intervall zwischen den Zügen) bei einer Stimulationsfrequenz von 10 Hz (1200 Pulse) bei einer Intensität von 90 % der motorischen Ruheschwelle unter Verwendung einer "aktiven" Spule oder einer "Schein"-Spule. Die Sitzungen werden an fünf Tagen in der Woche in zwei aufeinanderfolgenden Wochen durchgeführt. Die Stimulation wird auf den primären motorischen Kortex gerichtet, kontralateral zur amputierten Extremität.

Klinische Gutachter und diejenigen, die für die Anwendung der Schmerzbewertungsskalen verantwortlich sind, sind gegenüber der zugewiesenen Gruppe blind. Die rTMS wird von einem nicht verblindeten Mitglied der Forschungsgruppe durchgeführt. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten sollten keine Vorkenntnisse über die technischen Details der rTMS haben.

Das Ansprechen wird durch Messen der Schmerzintensität zu Beginn und nach jeder Sitzung mit einem VAS bewertet. Diese Messungen werden 2 Wochen nach Beendigung des Behandlungsschemas wiederholt, um die Dauer der analgetischen Wirkung der rTMS zu bestimmen.

Phase der Datenbankbereinigung Jeder Patient wird anhand eines internen Codes identifiziert. Der Studienkoordinator überwacht die ordnungsgemäße Erhebung der Daten und berücksichtigt dabei, dass die in den Formularen enthaltenen Informationen vollständig und richtig sind. Außerdem wird er/sie Aufzeichnungen über die während der Studie durchgeführten Besuche führen und sicherstellen, dass die Datenerhebung zeitnah durchgeführt wird.

Nach Abschluss aller Dateneingaben in das CRF werden die Ergebnisse geprüft und die festgestellten Fehler bewertet und korrigiert. Die Informationen werden von zwei verschiedenen Personen in zwei verschiedene Datenbanken eingegeben und die Aufzeichnungen verglichen, um Diskrepanzen festzustellen. Die Fehler werden gemäß dem CRF korrigiert und die Korrekturen registriert.

Statistische Auswertung Für die statistische Auswertung wird Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) verwendet. Die deskriptive Analyse setzt sich je nach Art der Variablen aus Medianen und Anteilen mit ihren jeweiligen 95 %-Konfidenzintervallen zusammen. Als Streuungsmessung wird die Standardabweichung berechnet. Die Verteilung der Variablen wird mit dem Shapiro-Wilk-Test und die Homoskedastizität der Varianzen mit dem Levene-Test untersucht. Um Unterschiede zwischen den Gruppen festzustellen, wird je nach Verteilung der Variablen ein T-Test oder ein Mann-Whitney-Test durchgeführt. Die kategorialen Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Bei Bedarf wird eine multiple logistische Regression oder eine Kovarianzanalyse durchgeführt.

Endpunkte

Am Ende der Behandlung werden die folgenden Endpunkte bewertet:

1. Prozentuale Verringerung der Intensität neuropathischer Schmerzen.
2. Vorhandensein von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Verabreichung von rTMS.

Abschlussbericht Die Ergebnisse der Studie werden ausgewertet und diskutiert und ein Abschlussbericht wird dem kolumbianischen Verwaltungsministerium für Wissenschaft, Technologie und Innovation (COLCIENCIAS), der das Projekt sponsern, vorgelegt. Die Ergebnisse werden zur Veröffentlichung eingereicht und in wissenschaftlichen Tagungen präsentiert.

Ethische Aspekte Diese Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki und der kolumbianischen Gesetzgebung gemäß der Resolution Nr. 8430/93 des Gesundheitsministeriums durchgeführt. Vor der Aufnahme der Patienten in die Studie werden die Ziele und die Methodik erläutert und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die vorliegende Studie wurde von der Forschungsethikkommission des FCV genehmigt (Gesetz Nr. 197/19. Juni 2009). Das Recht der Patienten auf Vertraulichkeit wird in allen Phasen der Studie gewahrt.

Bewertung und Management von unerwünschten Ereignissen

Während der Besuche werden die Patienten nach dem Vorhandensein von unerwünschten Ereignissen befragt. Diese werden vom Arzt als schwerwiegende oder nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse eingestuft. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis sollte eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Tod
2. Lebensgefährlich
3. Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines laufenden Krankenhausaufenthalts
4. Anhaltende oder erhebliche Behinderung

Das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, das eine Gefahr für den Patienten darstellt und/oder einen sofortigen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert, zwingt zum Abbruch der Behandlung und zur Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung. Das Forschungspersonal benachrichtigt das Adverse Event Committee (AEC) des FCV über jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis innerhalb von 24 Stunden nach dessen Dokumentation.

Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wird wie folgt klassifiziert:

1. Leicht: Der Patient ist sich seiner Symptome bewusst, aber diese sind erträglich. Ein medizinischer Eingriff oder eine spezielle Behandlung ist nicht erforderlich.
2. Mäßig: Der Patient hat Probleme, die seine täglichen Aktivitäten beeinträchtigen. Ein medizinischer Eingriff oder eine spezifische Behandlung ist erforderlich.
3. Schwer: Der Patient ist nicht in der Lage zu arbeiten oder seinen täglichen Aktivitäten nachzugehen. Ein medizinischer Eingriff oder eine spezifische Behandlung ist erforderlich.

Der mögliche Zusammenhang zwischen den unerwünschten Ereignissen und dem getesteten Medikament wird vom Forschungspersonal auf der Grundlage seines klinischen Urteils und der folgenden Definitionen klassifiziert:

1. Eindeutig zusammenhängend: Das Ereignis lässt sich vollständig durch die Verabreichung des getesteten Medikaments erklären.
2. Wahrscheinlich im Zusammenhang: Das Ereignis lässt sich höchstwahrscheinlich durch die Verabreichung des getesteten Medikaments und nicht durch andere Medikamente oder den Zustand des Patienten erklären.
3. Möglicher Zusammenhang: Das Ereignis kann durch die Verabreichung des getesteten Medikaments oder anderer Medikamente sowie durch den Zustand des Patienten erklärt werden.
4. Kein Zusammenhang: Das Ereignis lässt sich höchstwahrscheinlich entweder durch den Zustand des Patienten oder die Verwendung anderer Medikamente als der getesteten erklären.

Alle Ereignisse werden der AEC gemeldet. Obwohl das Projekt darauf ausgelegt ist, die inhärenten Risiken zu minimieren, werden alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit den Studienverfahren sorgfältig von der AEC bewertet und die durch die Behandlung verursachten Kosten von der Studienverwaltung übernommen.

Danksagungen Diese Studie wird durch ein Stipendium des kolumbianischen Verwaltungsministeriums für Wissenschaft, Technologie und Innovation (COLCIENCIAS) unterstützt (Projekt-Nr. 656649326169).

Interessenkonflikte Der/die Autor(en) erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.