Effecten van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie bij de behandeling van fantoompijn in ledematen bij landmijnslachtoffers: ANTARES (ANTARES)

Achtergrond In 2007 was Colombia een van de vijf landen ter wereld met het hoogste aantal slachtoffers van antipersoonslandmijnen [1]. Dit zijn kleine apparaten die zijn ontworpen om mensen en dieren te verwonden of te doden door te exploderen wanneer er een minimale druk op wordt uitgeoefend (ongeveer 6 Force-Kg) [2]. Tussen 1999 en 2008 waren er 6696 gemelde incidenten met deze artefacten in Colombia, deels als gevolg van een geïntensiveerd burgeroorlogconflict in deze periode. Er wordt echter geschat dat het aantal getroffen proefpersonen hoger zou kunnen zijn als gevolg van onderrapportage [1]. Dit probleem heeft een enorme impact gehad op de volksgezondheid in Colombia, verergerd door het feit dat slachtoffers, vaak kinderen of jonge volwassenen, vaak aanzienlijke lichamelijke en psychische beperkingen hebben, wat leidt tot een toename van het aantal gezonde levensjaren (DALY's). verloren in onze bevolking, samen met belangrijke secundaire economische effecten [1-5]. Anderson et al [3] schatten dat de kwaliteit van leven wordt aangetast in 25 tot 87% van de gezinnen met een familielid dat het slachtoffer is van een landmijn.

Onder de vele fysieke en psychologische handicaps en gevolgen die voortkomen uit landmijnen [6-8], is een van de belangrijkste gevolgen de chronische neuropathische pijn secundair aan amputatie. Ketz voerde een retrospectieve studie uit onder 30 soldaten die gewond raakten in gevechten, en vond een prevalentie van 77% van fantoompijn (PLP) na traumatische amputatie [9]. De factoren die samenhangen met de ontwikkeling van neuropathische pijn bij deze patiënten omvatten centrale en perifere verschijnselen [10-12]. De directe schade aan het betrokken weefsel veroorzaakt ontstekingen en in sommige gevallen infecties die leiden tot het vrijkomen van verschillende moleculen, zoals waterstof, kalium en arachidonzuur, die op hun beurt pijnreceptoren activeren en sensibiliseren, wat leidt tot overdreven reacties op minimale pijn. prikkels [11]. Een ander voorgesteld mechanisme voor de ontwikkeling van PLP is het feit dat beschadigde perifere zenuwweefsels uitgroeien tot zogenaamde "neuromen" [13, 14]. Het is aangetoond dat deze een grotere dichtheid van natriumkanalen in hun celmembranen tot expressie brengen, waardoor de activiteit van perifere nociceptoren toeneemt [15]. Deze verhoogde activiteit leidt tot veranderingen in de synaptische structuur van neuronen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg, waardoor hun prikkelbaarheid toeneemt en de frequentie en intensiteit van hun remmende processen afneemt [11, 16]. Naast spinale en perifere veranderingen zijn er ook encefalische veranderingen gevonden [17-24]. Melzack introduceerde de neuromatrix-theorie, die suggereerde dat pijn een multidimensionale ervaring is, waarbij een groot neuraal netwerk betrokken is dat de integratie en gelijktijdige verwerking van informatie van meerdere perifere receptoren mogelijk maakt met de verwerkte informatie permanent in deze neurale circuits, wat het belang van centrale structuren benadrukt. in alle aspecten van pijn [25]. Bovendien voerden Merzenich et al. [26] een onderzoek uit bij volwassen apen, waarbij ze ontdekten dat na amputatie van een ledemaat de primaire somatosensorische cortex zichzelf lijkt te herschikken in de corticale gebieden die het geamputeerde ledemaat vertegenwoordigen.

De hoge prevalentie van PLP na amputatie heeft geleid tot grote inspanningen om de pijn bij getroffen patiënten te verminderen. De resultaten met conventionele medische behandelingen, waaronder opiaten, N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonisten en chirurgie, zijn echter slecht, met een algemeen werkzaamheidspercentage van ongeveer 30%, niet statistisch beter dan placebo [20, 27-33 ]. Onlangs is voorgesteld dat herhaalde transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) een effectief alternatief kan zijn bij de behandeling van neuropathische pijn [34].

De rTMS is een niet-invasieve stimulatietechniek van het menselijk brein die een klein magnetisch veld van hoge intensiteit genereert door middel van een korte elektrische stroom die wordt gegenereerd door een magnetische spoel die boven het hoofd van het individu wordt geplaatst [35, 36]. De in de hersenschors geïnduceerde elektrische stromen lopen in een parallel vlak aan het vlak van de stimulatie, zodanig dat deze stimulatie vooral die hersenelementen van de hersenschors beïnvloedt die de piramidale cellen transinaptisch activeren (37). Het gebruik van hoogfrequente rTMS (> 1Hz) verhoogt de bloedstroom in het gestimuleerde gebied, waardoor een verhoogde hersenactiviteit wordt veroorzaakt. Aan de andere kant vermindert laagfrequente stimulatie (<1 Hz) de hersenactiviteit [38, 39]. Naast vasculaire veranderingen kan de rTMS wijzigingen in verschillende hormonale assen en zelfs in de productie van neurotransmitters veroorzaken, zoals dopamine serotonine, arginine, NMDA, taurine en aspartaat [40-43]. Bovendien werd ontdekt dat rTMS de expressie van sommige genen kan reguleren, waaronder c-fos en c-jun, die essentiële structurele componenten zijn van het activator-eiwit 1, een speciale transcriptiefactor die helpt bij het reguleren van cellulaire processen, waaronder differentiatie, proliferatie en apoptose. De rTMS helpt ook bij het moduleren van sommige peptide-biosynthetische routes, zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), belangrijke moleculen voor neuronale plasticiteitsprocessen [42-44]. Met behulp van functionele Magnetic Resonance Imaging (fMRI) merkten Li et al [45] op dat stimulatie met 1Hz rTMS op de linker dorsolaterale prefrontale cortex een onmiddellijke toename van de lokale bloedstroom veroorzaakte, gevolgd door perfusie van de bilaterale middelste prefrontale cortex, rechter orbitale frontale cortex, linker hippocampus, middorsale kern van de thalamus, bilateraal putamen, pulvinar en insula. Deze eerdere waarnemingen suggereren dat rTMS niet alleen lokale veranderingen in de gestimuleerde hersenschors teweegbrengt, maar ook de activiteit van andere corticale en subcorticale gebieden kan beïnvloeden via verschillende hersencircuits en verbindingen [46, 47].

Gemelde bijwerkingen van rTMS zijn kleine voorvallen, voornamelijk gerelateerd aan cefalagie, veranderingen in de stimulatiedrempel van het gehoor, tinnitus, lokaal erytheem, syncope-episodes en in sommige gevallen milde en voorbijgaande cognitieve stoornissen gerelateerd aan het gestimuleerde gebied [48-51]. De belangrijkste beschreven complicatie is de mogelijke inductie van toevallen (<0,1%); deze aanvallen zijn echter niet in verband gebracht met gevolgen of met de ontwikkeling van epilepsie [52-54]. Er zijn enkele medische en niet-medische contra-indicaties voor het gebruik ervan, zoals de aanwezigheid van metalen endocraniale, cardiale pacemakers of gehoor, evenals hartritmestoornissen, intracraniale hypertensie, gebruik van medicijnen die de aanvalsdrempel verlagen en persoonlijke of familiale geschiedenis van epilepsie [55].

De rTMS werd voor het eerst gebruikt bij kleine groepen patiënten die leden aan chronische neuropathische pijn secundair aan trigeminusneuralgie of brachiale plexusletsel [56-58]. Lefaucheur et al [56] voerden een onderzoek uit bij 18 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 54 jaar, met chronische neuropathische pijn aan één hand, resistent tegen medicamenteuze behandeling. De patiënten werden gerandomiseerd voor drie sessies van twintig minuten rTMS, een met een lage frequentie (0,5 Hz) magnetische stimulatie, de andere met een hoge frequentie (10 Hz) en de andere met schijnspoel om het placebo-effect te evalueren. Het pijnniveau voor en na elke sessie werd geëvalueerd met behulp van de Visual Analog Scale (VAS). In deze studie werd vastgesteld dat patiënten die een 10-Hz rTMS ondergingen een significantere vermindering van de pijn waarnamen in vergelijking met proefpersonen die een stimulatie met 0,5 Hz rTMS kregen of met degenen die alleen een placebobehandeling kregen. Vervolgens repliceerden Lefaucheur et al. [57] deze resultaten in een groep van 60 patiënten met neuropathische pijn secundair aan thalamusinfarct, brachiale plexusletsel of trigeminuszenuwletsel, die twee sessies van hoogfrequente rTMS ondergingen met een tussenpoos van drie weken, en concludeerden dat 65% van de patiënten rapporteerde enige verbetering van hun symptomen. Dezelfde auteur voerde een onderzoek uit onder 36 patiënten met neuropathische pijn secundair aan plexus brachialis of nervus trigeminus. Ze ontvingen allemaal hoogfrequente rTMS. De eerste gedurende twee sessies en de laatste kreeg drie sessies. Net als in de vorige studies werd het pijnniveau geëvalueerd, vóór elke sessie en een week erna, met behulp van de VAS. De beste respons op pijn werd verkregen tussen de tweede en vierde dag na de eerste behandeling en deze verbetering hield zeven dagen aan [59].

Doelstellingen

Algemeen doel Het evalueren van de effectiviteit van rTMS voor de behandeling van fantoompijn in ledematen bij slachtoffers van antipersoneelmijnen.

Specifieke doelen

1. Om de intensiteit en duur van de pijnstillende effecten van rTMS te bepalen bij patiënten die het slachtoffer zijn van landmijnen met PLP.
2. De kenmerken identificeren van slachtoffers van landmijnen met PLP geassocieerd met een grotere respons op rTMS.
3. Het identificeren van ongewenste voorvallen geassocieerd met de toepassing van rTMS bij slachtoffers van antipersoneelmijnen met PLP.

Onderzoeksopzet Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie.

Steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend volgens de boogcosinusformule, rekening houdend met een vermogen van 80% en een type I-fout van 0,05, waarbij een succespercentage van 20% in de controlegroep en 60% in de actieve groep werd toegekend. Na correctie voor een uitvalpercentage van 5%, bedroeg het totale aantal te werven patiënten 54 (27 patiënten per groep).

Bevolking De bevolking zal bestaan ​​uit patiënten die het slachtoffer zijn van antipersoonsmijnen, bij wie een van de onderste ledematen is geamputeerd en die klassieke symptomen van PLP vertonen. De patiënten zullen worden gerekruteerd uit de fysieke revalidatiedienst van het Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombia en lokale niet-gouvernementele organisaties (NGO's). Degenen die toestemming geven om deel te nemen, voldoen aan de screeningcriteria en geen uitsluitingscriteria presenteren, zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Inclusiecriteria

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. Amputatie op elk niveau van een onderste ledemaat door antipersoonsmijnen.
3. Symptomen die compatibel zijn met PLP, gedefinieerd als pijnlijke sensatie, gevoel van schieten, steken, saai, knijpen, kloppen en branden of paresthesie of elke andere pijnsensatie in een ledemaat die niet meer bestaat.

Uitsluitingscriteria

1. Diagnose van complex regionaal pijnsyndroom.
2. Elke pathologie die op basis van het oordeel van de onderzoeker het verloop van PLP zou kunnen veranderen (neoplasieën, immunologische stoornissen, enz.)
3. Eerdere diagnose van kanker.
4. Nierinsufficiëntie die dialysebehandeling vereist.
5. Zwangerschap
6. Geschiedenis van epilepsie.
7. Hartritmestoornissen.
8. Metalen prothesen in de schedel.
9. Geschiedenis van ernstig hoofdtrauma.
10. Gebruik van tricyclische antidepressiva (amitriptyline, imipramine, clomipramine).
11. Gebruik van antipsychotica (chloorpromazine, levomepromazine, haloperidol, clozapine, olanzapine, enz.).
12. Mentaal of neurologisch gehandicapte patiënten die niet geschikt worden geacht om hun deelname aan het onderzoek goed te keuren.

Studie ontwikkeling

Logistieke fase

Deze fase omvat de volgende werkzaamheden:

1. Aankoop van de materialen die nodig zijn voor de ontwikkeling van het project.
2. Uitwerken van flyers, promotie- en educatief materiaal, procedurehandboek en Case Report Format (CRF).

4. Training van het personeel dat zal deelnemen aan de studie 5. Randomisatie van de behandeling De randomisatie van de behandeling zal worden uitgevoerd door een epidemioloog van de Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Het zal in blokken worden gedaan om lange reeksen patiënten die aan dezelfde groep zijn toegewezen te vermijden en om een ​​deel van de vertekening die inherent is aan het eenvoudige randomisatieproces te verminderen.

Wervingsfase Patiënten zullen het screeningsbezoek bijwonen bij de FCV of bij de kantoren van de artsen die bij de studie betrokken zijn.

Screeningsbezoek Tijdens dit bezoek zal een volledige medische check-up, gebaseerd op universeel aanvaarde technieken, neuropathisch compromis, medicijnen en andere therapieën die worden gebruikt voor de behandeling van PLP evalueren. De in-/uitsluitingscriteria worden toegepast door een neuroloog en de geselecteerde kandidaten worden geïnformeerd over het onderzoek. Er zal aan patiënten worden gevraagd om het gebruik van nieuwe pijnstillende medicijnen tijdens de ontwikkeling van het onderzoek te vermijden. Als een patiënt de introductie van een nieuwe pijnstillende behandeling voor verhoogde pijn of het concept van de arts nodig heeft, wordt dit geregistreerd en in aanmerking genomen bij de gegevensanalyse.

Eerste en vervolgbezoeken De geselecteerde patiënten worden ingepland voor het eerste bezoek. Tijdens dit bezoek zal een arts informatie verzamelen over de medische geschiedenis, het opleidingsniveau, de sociaaleconomische status en de algemene toestand van de patiënt. Daarnaast zal een fysiotherapeut een nulmeting van neuropathische pijn uitvoeren met behulp van een VAS. Elke patiënt zal worden gerandomiseerd om rTMS te ontvangen, met behulp van een bifasische pulsstimulator (Magstim Company Ltd, Whitland, VK), in series van 20 treinen van 6 s in duur (54-s intertrain-interval) met een stimulatiefrequentie van 10 Hz (1200 pulsen) bij een intensiteit van 90% rust motordrempel met behulp van een "actieve" spoel of een "sham" spoel. Sessies worden gedurende twee opeenvolgende weken vijf dagen per week afgenomen. De stimulatie wordt gericht op de primaire motorische cortex contralateraal van het geamputeerde ledemaat.

Klinische beoordelaars en degenen die verantwoordelijk zijn voor het toepassen van de pijnevaluatieschalen zullen blind zijn voor de toegewezen groep. De rTMS wordt uitgevoerd door een niet-geblindeerd lid van de onderzoeksgroep. De patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, mogen geen voorkennis hebben van de technische details van rTMS.

De respons wordt geëvalueerd door de pijnintensiteit bij aanvang en na elke sessie te meten met behulp van een VAS. Deze metingen worden 2 weken na beëindiging van het behandelschema herhaald om de duur van het analgetische effect van rTMS te bepalen.

Databank depuratiefase Elke patiënt wordt geïdentificeerd met behulp van een interne code. De studiecoördinator ziet toe op een juiste verzameling van gegevens, waarbij hij er rekening mee houdt dat de informatie op de formulieren volledig en juist is. Hij/zij houdt ook een register bij van de bezoeken die tijdens het onderzoek zijn uitgevoerd en controleert of de gegevensverzameling tijdig wordt uitgevoerd.

Nadat alle gegevens zijn ingevoerd in het CRF, worden de resultaten gecontroleerd en worden de gedetecteerde fouten geëvalueerd en gecorrigeerd. De informatie wordt door twee verschillende mensen in twee verschillende databases ingevoerd en de records worden vergeleken om eventuele discrepantie op te sporen. De fouten worden gecorrigeerd volgens het CRF en de correcties worden geregistreerd.

Statistische analyse Voor de statistische analyse wordt Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) gebruikt. De beschrijvende analyse zal worden samengesteld uit medianen en proporties volgens de aard van de variabelen, met hun respectievelijke 95% betrouwbaarheidsintervallen. Als dispersiemeting wordt de standaarddeviatie berekend. De verdeling van de variabelen wordt bestudeerd met behulp van de Shapiro-Wilk-test en de homoscedasticiteit van de varianties met de Levene-test. Om eventuele verschillen tussen de groepen te detecteren, wordt een T-toets of een Mann Whitney-toets uitgevoerd volgens de verdeling van de variabelen. De categorische variabelen worden vergeleken met behulp van de Chi Squared-test of de exacte Fisher-test. Indien nodig wordt een meervoudige logistische regressie of een covariantieanalyse uitgevoerd.

Eindpunten

Aan het einde van de behandeling worden de volgende eindpunten geëvalueerd:

1. Percentage vermindering van de intensiteit van neuropathische pijn.
2. Aanwezigheid van bijwerkingen gerelateerd aan de toediening van rTMS.

Eindrapport De resultaten van de studie zullen worden geëvalueerd en besproken en er zal een eindrapport worden gepresenteerd aan de Colombiaanse Administratieve Afdeling voor Wetenschap, Technologie en Innovatie (COLCIENCIAS), de entiteit die het project sponsort. De resultaten zullen worden voorgelegd voor publicatie en gepresenteerd in wetenschappelijke bijeenkomsten.

Ethische aspecten Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de Colombiaanse wetgeving, in navolging van resolutie nr. 8430/93 van het Ministerie van Volksgezondheid. Voorafgaand aan de opname van de patiënten in de studie, zullen de doelstellingen en de methodologie worden uitgelegd en zal een schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. De huidige studie is goedgekeurd door de Research Ethics Committee van de FCV (Wet # 197/juni 19/2009). Het recht op vertrouwelijkheid van de patiënt zal in alle fasen van de studie worden gerespecteerd.

Evaluatie en beheer van bijwerkingen

Tijdens de bezoeken zullen de patiënten worden gevraagd naar de aanwezigheid van eventuele bijwerkingen. Deze worden door de arts geclassificeerd als ernstige of niet-ernstige bijwerkingen. Een ernstig ongewenst voorval moet aan een of meer van de volgende criteria voldoen:

1. Dood
2. Levensbedreigend
3. Ziekenhuisopname of verlenging van een lopend ziekenhuisverblijf
4. Aanhoudende of aanzienlijke handicap

De aanwezigheid van een ernstige bijwerking die enig gevaar voor de patiënt inhoudt en/of onmiddellijke medische of chirurgische interventie vereist, zal de stopzetting van de behandeling en het starten van relevante medische behandeling afdwingen. Het onderzoekspersoneel zal de Adverse Event Committee (AEC) van de FCV binnen 24 uur na documentatie op de hoogte stellen van elke ernstige bijwerking.

Een niet-ernstig ongewenst voorval wordt als volgt geclassificeerd:

1. Mild: De patiënt is zich bewust van zijn/haar symptomen, maar die zijn draaglijk. Medische tussenkomst of specifieke behandeling is niet vereist.
2. Matig: De patiënt heeft problemen die zijn/haar dagelijkse bezigheden belemmeren. Medische tussenkomst of specifieke behandeling is vereist.
3. Ernstig: de patiënt is niet in staat om te werken of zijn/haar dagelijkse bezigheden bij te wonen. Medische tussenkomst of specifieke behandeling is vereist.

De mogelijke relatie tussen de bijwerkingen en de geteste medicatie zal door het onderzoekspersoneel worden geclassificeerd op basis van zijn/haar klinisch oordeel en de volgende definities:

1. Absoluut gerelateerd: De gebeurtenis kan volledig worden verklaard door de toediening van de geteste medicatie.
2. Waarschijnlijk gerelateerd: de gebeurtenis wordt hoogstwaarschijnlijk verklaard door de toediening van de geteste medicatie, in plaats van door andere medicatie of de toestand van de patiënt.
3. Mogelijk gerelateerd: De gebeurtenis kan worden verklaard door de toediening van de geteste medicatie of andere medicatie, evenals door de toestand van de patiënt.
4. Niet gerelateerd: de gebeurtenis wordt hoogstwaarschijnlijk verklaard door de toestand van de patiënt of het gebruik van andere medicijnen, in plaats van degene die is getest.

Alle gebeurtenissen worden gemeld aan het AEC. Hoewel het project is opgezet om de inherente risico's tot een minimum te beperken, zullen eventuele ongewenste voorvallen die verband houden met de onderzoeksprocedures zorgvuldig worden geëvalueerd door het AEC en zullen de kosten die worden gegenereerd door de behandeling worden gedekt door de administratie van het onderzoek.

Dankbetuigingen Deze studie wordt ondersteund door een subsidie ​​​​van de Colombiaanse Administratieve Afdeling voor Wetenschap, Technologie en Innovatie (COLCIENCIAS) (Project N. 656649326169).

Concurrerende belangen De auteur(s) verklaren geen concurrerende belangen te hebben.