Эффекты повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при лечении фантомных болей в конечностях у жертв наземных мин: ANTARES (ANTARES)

Предыстория В 2007 г. Колумбия была одной из пяти стран мира с наибольшим числом жертв противопехотных наземных мин [1]. Это небольшие устройства, предназначенные для ранения или гибели людей и животных путем взрыва при воздействии на них минимального давления (примерно 6 Сил-Кг) [2]. В период с 1999 по 2008 год в Колумбии было зарегистрировано 6696 инцидентов с этими артефактами, отчасти из-за обострения конфликта гражданской войны в этот период времени, однако, по оценкам, число затронутых субъектов может быть выше из-за занижения сведений [1]. Эта проблема оказала огромное влияние на общественное здравоохранение в Колумбии, усугубляемое тем фактом, что жертвы, часто дети или молодые люди, часто страдают значительной степенью физической и психологической инвалидности, что приводит к увеличению числа лет здоровой жизни (DALY). теряется в нашей популяции вместе с важными вторичными экономическими последствиями [1-5]. Андерсон и др. [3] подсчитали, что качество жизни ухудшается от 25 до 87% семей, в которых есть относительные жертвы наземной мины.

Среди многочисленных физических и психологических нарушений и последствий, вызванных наземными минами [6-8], одним из наиболее важных последствий является хроническая невропатическая боль, вторичная по отношению к ампутации. Кетц провел ретроспективное исследование среди 30 солдат, раненых в бою, и обнаружил, что после травматической ампутации распространенность фантомной боли в конечностях составляет 77% [9]. К факторам, связанным с развитием нейропатической боли у этих больных, относятся центральные и периферические явления [10-12]. Прямое повреждение пораженной ткани вызывает воспаление, а в некоторых случаях инфекцию, которая вызывает высвобождение нескольких молекул, таких как водород, калий и арахидоновая кислота, которые, в свою очередь, активируют и повышают чувствительность болевых рецепторов, что приводит к преувеличенным реакциям на любую минимальную болезненную реакцию. раздражители [11]. Еще одним предполагаемым механизмом развития ПЛП является тот факт, что поврежденные ткани периферических нервов прорастают в так называемые «невромы» [13, 14]. Было показано, что они экспрессируют большую плотность натриевых каналов в своих клеточных мембранах, увеличивая активность периферических ноцицепторов [15]. Эта повышенная активность приводит к изменению синаптической структуры нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, повышению их возбудимости, а также снижению частоты и интенсивности их тормозных процессов [11, 16]. Помимо спинальных и периферических изменений, также были обнаружены мозговые изменения [17-24]. Мельзак представил теорию нейроматрицы, в которой предполагалось, что боль — это многомерный опыт, который включает в себя большую нейронную сеть, которая обеспечивает интеграцию и одновременную обработку информации от нескольких периферических рецепторов с постоянно обрабатываемой информацией в этих нейронных цепях, подчеркивая важность центральных структур. во всех аспектах боли [25]. Кроме того, Merzenich et al [26] провели исследование на взрослых обезьянах и обнаружили, что после ампутации конечности первичная соматосенсорная кора, по-видимому, перестраивается в областях коры, представляющих ампутированную конечность.

Высокая распространенность PLP после ампутации привела к большим усилиям по уменьшению боли у пострадавших пациентов. Однако результаты традиционного лечения, включая опиаты, антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и хирургическое вмешательство, неудовлетворительны, с общей степенью эффективности около 30%, что статистически не лучше, чем у плацебо [20, 27-33]. ]. Недавно было высказано предположение, что повторная транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) может быть эффективной альтернативой в лечении невропатической боли [34].

rTMS — это метод неинвазивной стимуляции человеческого мозга, который генерирует небольшое магнитное поле высокой интенсивности с помощью короткого электрического тока, генерируемого магнитной катушкой, помещенной над головой человека [35, 36]. Электрические токи, индуцируемые в коре головного мозга, проходят в плоскости, параллельной плоскости раздражения, таким образом, что это раздражение воздействует главным образом на те элементы коры головного мозга, которые транссинаптически активируют пирамидные клетки (37). Использование высокочастотной rTMS (> 1 Гц) повышает кровоток в стимулируемой области, вызывая повышенную мозговую активность. С другой стороны, низкочастотная стимуляция (<1 Гц) снижает активность мозга [38, 39]. Помимо сосудистых изменений, rTMS может вызывать модификации нескольких гормональных осей и даже продукции нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин, аргинин, NMDA, таурин и аспартат [40-43]. Кроме того, было обнаружено, что rTMS может регулировать экспрессию некоторых генов, включая c-fos и c-jun, которые являются жизненно важными структурными компонентами белка-активатора 1, специального фактора транскрипции, который помогает регулировать клеточные процессы, включая дифференцировку, пролиферацию и апоптоз. rTMS также помогает модулировать некоторые пути биосинтеза пептидов, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), важные молекулы для процессов пластичности нейронов [42-44]. Используя функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ), Ли и др. [45] наблюдали, что стимуляция 1 Гц rTMS левой дорсолатеральной префронтальной коры вызывает немедленное увеличение местного кровотока с последующим перфузией билатеральной средней префронтальной коры, правой орбитальной области. лобная кора, левый гиппокамп, среднедорсальное ядро ​​​​таламуса, двусторонняя скорлупа, пульвинар и островок. Эти предыдущие наблюдения предполагают, что в дополнение к локальным изменениям в стимулируемой коре головного мозга, рТМС может также влиять на активность других корковых и подкорковых областей через различные мозговые цепи и связи [46, 47].

Сообщаемые побочные эффекты rTMS включают незначительные явления, в основном связанные с головной болью, изменением порога стимуляции слуха, шумом в ушах, местной эритемой, синкопальными эпизодами и в некоторых случаях легкими и преходящими когнитивными расстройствами, связанными со стимулируемой областью [48-51]. Наиболее важным описанным осложнением была возможная индукция судорог (<0,1%); однако эти припадки не были связаны с последствиями или развитием эпилепсии [52-54]. Существуют некоторые медицинские и немедицинские противопоказания к его применению, такие как наличие металлических эндокраниальных, кардиостимуляторов или органов слуха, а также нарушения сердечного ритма, внутричерепная гипертензия, применение препаратов, снижающих судорожный порог, личные или семейные история эпилепсии [55].

rTMS впервые была использована для небольших групп пациентов, страдающих хронической нейропатической болью, вторичной по отношению к невралгии тройничного нерва или травме плечевого сплетения [56-58]. Lefaucheur и соавт. [56] провели исследование у 18 пациентов со средним возрастом 54 года с хронической нейропатической болью в одной руке, резистентной к медикаментозному лечению. Пациентов рандомизировали на три двадцатиминутных сеанса рТМС, один с низкочастотной (0,5 Гц) магнитной стимуляцией, другой с высокой частотой (10 Гц) и третий с имитацией катушки для оценки эффекта плацебо. Уровень боли до и после каждого сеанса оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). В этом исследовании было установлено, что пациенты, подвергшиеся 10-Гц рТМС, почувствовали более значительное уменьшение боли по сравнению с субъектами, которые получили стимуляцию с 0,5 Гц rТМС или с теми, кто получил только лечение плацебо. Впоследствии Lefaucheur и коллеги [57] воспроизвели эти результаты в группе из 60 пациентов с нейропатической болью, вторичной по отношению к инфаркту таламуса, повреждению плечевого сплетения или повреждению тройничного нерва, которые прошли два сеанса высокочастотной рТМС с интервалом в три недели, заключив, что 65% пациентов сообщили о некотором улучшении их симптомов. Тот же автор провел исследование, в которое были включены 36 пациентов с невропатической болью, вторичной по отношению к травмам плечевого сплетения или тройничного нерва. Все они получили высокочастотную рТМС. Первый в течение двух сеансов, а второй получил три сеанса. Как и в предыдущих исследованиях, оценивали уровень боли перед каждым сеансом и через неделю после него с помощью ВАШ. Лучший ответ на боль был получен между вторым и четвертым днем ​​после первоначального лечения, и это улучшение сохранялось в течение семи дней [59].

Цели

Общая цель Оценить эффективность рТМС для лечения фантомных болей в конечностях у пострадавших от противопехотных наземных мин.

Конкретные цели

1. Определить выраженность и продолжительность обезболивающего действия рТМС у больных, пострадавших от фугасов, с ПЛП.
2. Выявить характеристики пострадавших от противопехотных мин с ПЛП, связанные с большей реакцией на rTMS.
3. Выявить нежелательные явления, связанные с применением рТМС у пострадавших от противопехотных фугасов с ПЛП.

Дизайн исследования Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Размер выборки Размер выборки рассчитывали по формуле арккосинуса с учетом мощности 80% и ошибки первого рода 0,05, при этом доля успешных результатов составила 20% в контрольной группе и 60% в активной группе. После поправки на процент потерь в 5% общее количество пациентов, которые должны были быть набраны, составило 54 (по 27 пациентов в группе).

Население Население будет состоять из пациентов, ставших жертвами противопехотных наземных мин, у которых была ампутирована одна нижняя конечность и проявляются классические симптомы ПЛП. Пациенты будут набраны из службы физической реабилитации Университетской больницы Сантандера (HUS), Букараманга, Колумбия, и местных неправительственных организаций (НПО). Те, кто дает согласие на участие, соответствуют критериям отбора и не предъявляют никаких критериев исключения, будут включены в исследование.

Критерии включения

1. Мужчины и женщины от 18 лет и старше.
2. Ампутация на любом уровне одной нижней конечности противопехотными фугасами.
3. Симптомы, совместимые с ПЛП, определяются как болевые ощущения, ощущение стреляющей, колющей, сверлящей, сдавливающей, пульсирующей и жгучей или парестезии или любого другого болевого ощущения в конечности, которого больше нет.

Критерий исключения

1. Диагностика комплексного регионарного болевого синдрома.
2. Любая патология, которая, по мнению исследователя, могла изменить течение ПЛП (неоплазии, иммунологические нарушения и др.)
3. Предыдущий диагноз рака.
4. Почечная недостаточность, требующая лечения диализом.
5. Беременность
6. История эпилепсии.
7. Сердечные аритмии.
8. Металлические протезы в черепе.
9. В анамнезе тяжелая черепно-мозговая травма.
10. Применение трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин).
11. Применение антипсихотических препаратов (хлорпромазин, левомепромазин, галоперидол, клозапин, оланзапин и др.).
12. Умственно или неврологически неполноценные пациенты, которые считаются непригодными для участия в исследовании.

Развитие исследования

Логистический этап

Этот этап будет включать следующие мероприятия:

1. Приобретение материалов, необходимых для разработки проекта.
2. Разработка листовок, рекламных и образовательных материалов, руководства по процедурам и формы отчета о делах (CRF).

4. Обучение персонала, который будет участвовать в исследовании. 5. Рандомизация лечения. Рандомизация лечения будет проводиться эпидемиологом Фонда сердечно-сосудистых заболеваний Колумбии (FCV). Это будет сделано в блоках, чтобы избежать длинных последовательностей пациентов, отнесенных к одной и той же группе, и уменьшить некоторую систематическую ошибку, присущую простому процессу рандомизации.

Этап набора пациентов. Пациенты примут участие в скрининговом визите в FCV или в кабинетах врачей, участвующих в исследовании.

Визит для скрининга Во время этого визита проводится полное медицинское обследование, основанное на общепринятых методиках, оцениваются невропатические нарушения, лекарства и другие методы лечения, используемые для лечения ПЛП. Критерии включения/исключения будут применяться неврологом, и отобранные кандидаты будут проинформированы об исследовании. Пациентам будет предложено избегать употребления новых обезболивающих препаратов во время разработки исследования. Если одному пациенту требуется введение нового обезболивающего лечения по поводу усиления боли или по мнению врача, это будет зафиксировано и учтено при анализе данных.

Первоначальный и последующие визиты Выбранным пациентам будет назначен первоначальный визит. Во время этого визита врач собирает информацию об истории болезни пациента, уровне образования, социально-экономическом статусе и общем состоянии. Кроме того, физиотерапевт проведет базовую оценку нейропатической боли с помощью ВАШ. Каждый пациент будет рандомизирован для проведения рТМС с использованием двухфазного импульсного стимулятора (Magstim Company Ltd, Уитленд, Великобритания) сериями из 20 серий продолжительностью 6 с (54-секундный интервал между сериями) при частоте стимуляции 10 Гц (1200 импульсов) с интенсивностью 90% порога покоя двигателя с использованием «активной» катушки или «фиктивной» катушки. Сессии будут проводиться пять дней в неделю в течение двух недель подряд. Стимуляция будет направлена ​​на первичную моторную кору, противоположную ампутированной конечности.

Клинические оценщики и лица, ответственные за применение шкал оценки боли, будут слепы к назначенной группе. rTMS будет выполняться неслепым членом исследовательской группы. Пациенты, включенные в исследование, не должны иметь предварительных знаний о технических деталях рТМС.

Ответ будет оцениваться путем измерения интенсивности боли на исходном уровне и после каждого сеанса с использованием ВАШ. Эти измерения будут повторены через 2 недели после окончания схемы лечения, чтобы определить продолжительность обезболивающего эффекта рТМС.

Фаза очистки базы данных Каждый пациент будет идентифицирован с использованием внутреннего кода. Координатор исследования будет следить за надлежащим сбором данных, принимая во внимание, что информация, содержащаяся в формах, является полной и точной. Кроме того, он/она будет вести учет посещений, совершенных во время исследования, и проверять своевременность сбора данных.

После завершения ввода всех данных в CRF результаты будут проверены, а обнаруженные ошибки оценены и исправлены. Информация будет введена в две разные базы данных двумя разными людьми, а записи будут сравниваться для выявления любых несоответствий. Ошибки будут исправлены в соответствии с CRF, а исправления зарегистрированы.

Статистический анализ Для статистического анализа будет использоваться Stata 11.0 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США). Описательный анализ будет состоять из медиан и пропорций в соответствии с характером переменных с их соответствующими 95% доверительными интервалами. В качестве измерения дисперсии будет рассчитано стандартное отклонение. Распределение переменных будет изучаться с помощью теста Шапиро-Уилка, а гомоскедастичность дисперсий — с помощью теста Левена. Чтобы обнаружить какие-либо различия между группами, будет проведен Т-тест или критерий Манна-Уитни в соответствии с распределением переменных. Категориальные переменные будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. При необходимости будет проведена множественная логистическая регрессия или ковариационный анализ.

Конечные точки

В конце лечения будут оцениваться следующие конечные точки:

1. Процентное снижение интенсивности нейропатической боли.
2. Наличие нежелательных явлений, связанных с введением рТМС.

Заключительный отчет Результаты исследования будут оценены и обсуждены, а окончательный отчет будет представлен Административному департаменту науки, технологий и инноваций Колумбии (COLCIENCIAS), организации, спонсирующей проект. Результаты будут представлены для публикации и представлены на научных конференциях.

Этические аспекты Это исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и колумбийским законодательством в соответствии с резолюцией Министерства здравоохранения № 8430/93. Перед включением пациентов в исследование будут объяснены цели и методология, а также получено письменное информированное согласие. Настоящее исследование было одобрено Комитетом по этике исследований FCV (Закон № 197 от 19 июня 2009 г.). Право пациентов на конфиденциальность будет соблюдаться на всех этапах исследования.

Оценка и управление нежелательными явлениями

Во время визитов пациентов будут спрашивать о наличии каких-либо нежелательных явлений. Они будут классифицированы врачом как серьезные или несерьезные нежелательные явления. Серьезное нежелательное явление должно соответствовать одному или нескольким из следующих критериев:

1. Смерть
2. Опасно для жизни
3. Госпитализация или продление текущего пребывания в больнице
4. Стойкая или значительная инвалидность

Наличие серьезного нежелательного явления, представляющего какую-либо опасность для пациента и/или требующего немедленного медицинского или хирургического вмешательства, требует прекращения лечения и начала соответствующего медицинского лечения. Исследовательский персонал уведомит Комитет по нежелательным явлениям (AEC) FCV о любом серьезном нежелательном явлении в течение 24 часов с момента его регистрации.

Несерьезные нежелательные явления будут классифицироваться следующим образом:

1. Легкая: пациент осознает свои симптомы, но они терпимы. Медикаментозное вмешательство или специфическое лечение не требуется.
2. Умеренная: у пациента возникают проблемы, которые мешают его/ее повседневной деятельности. Требуется медицинское вмешательство или специфическое лечение.
3. Тяжелая: пациент не может работать или заниматься своими повседневными делами. Требуется медицинское вмешательство или специфическое лечение.

Возможная связь между нежелательными явлениями и тестируемым лекарством будет классифицирована научным персоналом на основе его/ее клинического суждения и следующих определений:

1. Определенно связанный: событие может быть полностью объяснено введением тестируемого лекарства.
2. Вероятно, связано: событие, скорее всего, объясняется приемом тестируемого лекарства, а не другими лекарствами или состоянием пациента.
3. Возможно, связано: событие может быть объяснено приемом тестируемого лекарства или других лекарств, а также состоянием пациента.
4. Не связанный: событие, скорее всего, будет объяснено либо состоянием пациента, либо использованием других лекарств, а не тестируемого.

Обо всех событиях будет сообщаться в AEC. Несмотря на то, что проект был разработан для сведения к минимуму неотъемлемых рисков, любое нежелательное явление, связанное с процедурами исследования, будет тщательно оцениваться AEC, а расходы, связанные с его лечением, покрываются администрацией исследования.

Благодарности Данное исследование поддерживается грантом Колумбийского административного департамента науки, технологий и инноваций (COLCIENCIAS) (проект № 656649326169).

Конкурирующие интересы Автор(ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.