Virkninger af gentagen transkraniel magnetisk stimulering i behandlingen af ​​fantomsmerter i lemmer hos landmineofre: ANTARES (ANTARES)

Baggrund I 2007 var Colombia et af de fem lande i verden med det højeste antal personelmineofre [1]. Disse er små enheder designet til at skade eller dræbe mennesker og dyr ved at eksplodere, når der udøves et minimumstryk på dem (ca. 6 Force-Kg) [2]. Mellem 1999 og 2008 var der 6696 rapporterede hændelser med disse artefakter i Colombia, delvist på grund af en intensiveret borgerkrigskonflikt i denne periode, men det anslås, at antallet af berørte forsøgspersoner kan være højere på grund af underrapportering [1]. Dette problem har haft en enorm indvirkning på folkesundheden i Colombia, forværret af det faktum, at ofre, ofte børn eller unge voksne, ofte lider af betydelige grader af fysiske og psykiske handicap, hvilket fører til en stigning i antallet af sunde leveår (DALY'er) tabt i vores befolkning sammen med vigtige sekundære økonomiske konsekvenser [1-5]. Anderson et al [3] anslog, at livskvaliteten er påvirket i 25 til 87 % af familier med et relativt offer for en landmine.

Blandt de mange fysiske og psykiske handicap og efterfølgere afledt af landminer [6-8], er en af ​​de vigtigste konsekvenser den kroniske neuropatiske smerte sekundær til amputation. Ketz gennemførte en retrospektiv undersøgelse blandt 30 soldater, der blev såret i kamp, ​​og fandt en prævalens på 77 % af Phantom Limb Pain (PLP) efter traumatisk amputation [9]. Faktorerne forbundet med udvikling af neuropatisk smerte hos disse patienter omfatter centrale og perifere fænomener [10-12]. Den direkte skade på det involverede væv producerer betændelse og i nogle tilfælde infektion, som inducerer frigivelsen af ​​flere molekyler, såsom brint, kalium og arachidonsyre, som igen aktiverer og sensibiliserer smertereceptorer, hvilket fører til overdrevne reaktioner på enhver minimal smertefuld stimuli [11]. En anden foreslået mekanisme til udvikling af PLP er det faktum, at beskadiget perifert nervevæv vokser til såkaldte "neuromer" [13, 14]. Disse har vist sig at udtrykke en større tæthed af natriumkanaler i deres cellemembraner, hvilket øger aktiviteten af ​​perifere nociceptorer [15]. Denne øgede aktivitet fører til ændringer i den synaptiske struktur af neuroner placeret i rygmarvens dorsale horn, hvilket øger deres excitabilitet samt reducerer hyppigheden og intensiteten af ​​deres hæmmende processer [11, 16]. Udover spinale og perifere forandringer er der også fundet encefaliske ændringer [17-24]. Melzack introducerede neuromatrix-teorien, som foreslog, at smerte er en multidimensionel oplevelse, som involverer et stort neuralt netværk, der muliggør integration og samtidig behandling af information fra flere perifere receptorer med den behandlede information permanent i disse neurale kredsløb, hvilket understreger vigtigheden af ​​centrale strukturer. i alle aspekter af smerte [25]. Derudover udførte Merzenich et al [26] en undersøgelse i voksne aber, og fandt ud af, at efter amputation af et lem, ser den primære somatosensoriske cortex ud til at omarrangere sig selv i de kortikale områder, der repræsenterer det amputerede lem.

Den høje forekomst af PLP efter amputation har ført til en stor indsats for at mindske smerten hos de ramte patienter. Imidlertid er resultater ved brug af konventionel medicinsk behandling, herunder opiater, N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonister og kirurgi, dårlige, med en generel effektivitetsrate på omkring 30 %, ikke statistisk bedre end placebo [20, 27-33 ]. For nylig er det blevet foreslået, at gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) kan være et effektivt alternativ til behandling af neuropatisk smerte [34].

rTMS er en ikke-invasiv stimuleringsteknik af den menneskelige hjerne, der genererer et lille magnetisk felt af høj intensitet gennem en kort elektrisk strøm genereret af en magnetisk spole placeret over hovedet på individet [35, 36]. De elektriske strømme, der induceres i hjernebarken, løber i et parallelt plan med stimulationsplanet, på en sådan måde, at denne stimulation hovedsageligt påvirker de hjerneelementer i hjernebarken, der aktiverer pyramidecellerne transinaptisk (37). Brugen af ​​højfrekvent rTMS (> 1Hz) øger blodgennemstrømningen i det stimulerede område, hvilket inducerer en øget hjerneaktivitet. På den anden side reducerer lavfrekvent stimulation (<1 Hz) hjerneaktivitet [38, 39]. Ud over vaskulære ændringer kan rTMS inducere modifikationer i flere hormonelle akser og endda i produktionen af ​​neurotransmittere, såsom dopamin serotonin, arginin, NMDA, taurin og aspartat [40-43]. Derudover blev det fundet, at rTMS kan regulere ekspressionen af ​​nogle gener, herunder c-fos og c-jun, som er vitale strukturelle komponenter i aktivatorproteinet 1, en speciel transkriptionsfaktor, der hjælper med at regulere cellulære processer, herunder differentiering, proliferation og apoptose. rTMS hjælper også med at modulere nogle peptidbiosynteseveje, såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og glialfibrillært surt protein (GFAP), vigtige molekyler for neuronale plasticitetsprocesser [42-44]. Ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) observerede Li et al [45], at stimulering med 1Hz rTMS på venstre dorsolaterale præfrontale cortex inducerede en øjeblikkelig stigning i den lokale blodgennemstrømning, efterfulgt af perfusion af den bilaterale midterste præfrontale cortex, højre orbital frontal cortex, venstre hippocampus, middorsal nucleus af thalamus, bilateral putamen, pulvinar og insula. Disse tidligere observationer tyder på, at ud over at producere lokale ændringer i den stimulerede hjernebark, kan rTMS også påvirke aktiviteten af ​​andre kortikale og sub-kortikale regioner gennem forskellige hjernekredsløb og forbindelser [46, 47].

Rapporterede bivirkninger af rTMS er mindre hændelser, hovedsageligt relateret til cephalagia, ændringer i stimuleringstærsklen for hørelse, tinnitus, lokalt erytem, ​​synkopale episoder og i nogle tilfælde milde og forbigående kognitive lidelser relateret til det stimulerede område [48-51]. Den vigtigste beskrevne komplikation har været mulig induktion af anfald (<0,1%); disse anfald er dog ikke blevet forbundet med efterfølgere eller med udvikling af epilepsi [52-54]. Der er nogle medicinske og ikke-medicinske kontraindikationer for dets brug, såsom tilstedeværelsen af ​​metal endokraniel, hjertepacemakere eller hørelse, såvel som hjertearytmier, intrakraniel hypertension, brug af medicin, der sænker anfaldstærsklen og personlig eller familie. historie med epilepsi [55].

rTMS blev først brugt på små grupper af patienter, der led af kronisk neuropatisk smerte sekundært til trigeminusneuralgi eller plexus brachialis skade [56-58]. Lefaucheur et al [56] udførte en undersøgelse med 18 patienter med en gennemsnitsalder på 54 år, med kroniske neuropatiske smerter i den ene hånd, resistente over for lægemiddelbehandling. Patienterne blev randomiseret til tre tyve minutters sessioner med rTMS, den ene med en lavfrekvent (0,5 Hz) magnetisk stimulering, den anden med højfrekvens (10 Hz) og den anden med falsk spole for at evaluere placeboeffekten. Smerteniveauet før og efter hver session blev evalueret ved hjælp af Visual Analog Scale (VAS). I denne undersøgelse blev det fastslået, at patienter, der gennemgår en 10-Hz rTMS, oplevede en mere signifikant reduktion af smerten sammenlignet med forsøgspersoner, der modtog en stimulering med 0,5 Hz rTMS eller med dem, der kun modtog placebobehandling. Efterfølgende replikerede Lefaucheur et al [57] disse resultater i en gruppe på 60 patienter med neuropatisk smerte sekundært til thalamisk infarkt, plexus brachialis-skade eller trigeminusnerveskade, som gennemgik to sessioner med højfrekvent rTMS adskilt af tre uger, og konkluderede, at 65 % af patienterne rapporterede en vis forbedring af deres symptomer. Samme forfatter gennemførte en undersøgelse, der omfattede 36 patienter med neuropatisk smerte sekundært til enten plexus brachialis eller trigeminusnerveskader. Alle modtog højfrekvente rTMS. Den første i løbet af to sessioner og den sidstnævnte fik tre sessioner. Som i de tidligere undersøgelser blev smerteniveauet evalueret før hver session og en uge efter ved hjælp af VAS. Det bedste respons på smerte blev opnået mellem den anden og fjerde dag efter den indledende behandling, og denne forbedring blev opretholdt i en periode på syv dage [59].

Mål

Generelt mål At evaluere effektiviteten af ​​rTMS til behandling af fantomsmerter i lemmer hos ofre for personelminer.

Specifikke mål

1. At bestemme intensiteten og varigheden af ​​de analgetiske virkninger af rTMS hos patienter, der er ofre for landminer med PLP.
2. At identificere karakteristika for ofre for landminer med PLP forbundet med en større respons på rTMS.
3. At identificere uønskede hændelser forbundet med anvendelsen af ​​rTMS hos ofre for personelminer med PLP.

Studiedesign Dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet i henhold til buecosinusformlen under hensyntagen til en potens på 80 % og en type I-fejl på 0,05, hvilket tildelte en succesrate på 20 % i kontrolgruppen og 60 % i den aktive gruppe. Efter justering for en tabsrate på 5 % var det samlede antal patienter, der skulle rekrutteres, 54 (27 patienter pr. gruppe).

Population Befolkningen vil bestå af patienter, der er ofre for personelminer, som har fået amputeret en af ​​deres underekstremiteter og viser klassiske symptomer på PLP. Patienterne vil blive rekrutteret fra den fysiske rehabiliteringstjeneste på Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombia og lokale ikke-statslige organisationer (NGO'er). De, der giver samtykke til at deltage, opfylder screeningskriterier og ikke præsenterer nogen eksklusionskriterier, vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Inklusionskriterier

1. Mænd og kvinder 18 år eller ældre.
2. Amputation på et hvilket som helst niveau af en underekstremitet af personelminer.
3. Symptomer, der er kompatible med PLP, defineret som smertefuld fornemmelse, fornemmelse af at skyde, stikke, kede sig, klemme, dunkende og brændende eller paræstesi eller enhver anden smertefornemmelse i et lem, der ikke længere eksisterer.

Eksklusionskriterier

1. Diagnose af komplekst regionalt smertesyndrom.
2. Enhver patologi, der er baseret på forskerens vurdering, og som kunne ændre forløbet af PLP (neoplasier, immunologiske lidelser osv.)
3. Tidligere diagnose af kræft.
4. Nyreinsufficiens, der kræver dialysebehandling.
5. Graviditet
6. Epilepsis historie.
7. Hjertearytmier.
8. Metalliske proteser i kraniet.
9. Anamnese med alvorlige hovedtraumer.
10. Brug af tricykliske antidepressiva (amitriptylin, imipramin, clomipramin).
11. Brug af antipsykotisk medicin (chlorpromazin, levomepromazin, haloperidol, clozapin, olanzapin osv.).
12. Psykisk eller neurologisk handicappede patienter, som ikke anses for egnede til at godkende deres deltagelse i undersøgelsen.

Studieudvikling

Logistisk fase

Denne fase vil omfatte følgende aktiviteter:

1. Anskaffelse af de nødvendige materialer til udviklingen af ​​projektet.
2. Udarbejdelse af flyers, salgsfremmende og undervisningsmateriale, manual for procedurer og Case Report Format (CRF).

4. Uddannelse af personale, der skal deltage i undersøgelsen 5. Randomisering af behandling Randomisering af behandlingen vil blive udført af en epidemiolog fra Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Det vil blive udført i blokke for at undgå lange sekvenser af patienter, der er tildelt den samme gruppe, og for at reducere noget af den skævhed, der er forbundet med den simple randomiseringsproces.

Patienter i rekrutteringsfasen vil deltage i screeningsbesøget på FCV eller hos de læger, der er involveret i undersøgelsen.

Screeningbesøg Under dette besøg vil et komplet lægetjek, baseret på universelt accepterede teknikker, evaluere neuropatisk kompromis, medicin og andre terapier, der anvendes til behandling af PLP. Inklusions-/eksklusionskriterierne vil blive anvendt af en neurolog, og de udvalgte kandidater vil blive informeret om undersøgelsen. Patienterne vil blive bedt om at undgå indtagelse af ny smertestillende medicin under udviklingen af ​​undersøgelsen. Hvis en patient har behov for indførelse af en ny smertestillende behandling for øget smerte eller lægekoncept, vil dette blive registreret og taget i betragtning i dataanalysen.

Indledende besøg og opfølgningsbesøg De udvalgte patienter vil blive planlagt til det indledende besøg. I dette besøg vil der blive indsamlet oplysninger om patientens sygehistorie, uddannelsesniveau, socioøkonomiske status og almentilstand af en læge. Derudover vil en fysioterapeut udføre en baseline vurdering af neuropatiske smerter ved hjælp af en VAS. Hver patient vil blive randomiseret til at modtage rTMS ved hjælp af en bifasisk pulsstimulator (Magstim Company Ltd, Whitland, UK), i serier af 20 tog af 6 s i varighed (54-s intertrain interval) med en stimulationshastighed på 10 Hz (1200) impulser) ved en intensitet på 90 % hvilemotortærskel ved hjælp af en "aktiv" spole eller en "sham" spole. Sessioner vil blive administreret fem dage om ugen i to på hinanden følgende uger. Stimuleringen vil blive rettet mod den primære motoriske cortex kontralateralt til det amputerede lem.

Kliniske evaluatorer og de ansvarlige for at anvende smerteevalueringsskalaerne vil være blinde for den tildelte gruppe. rTMS vil blive udført af et ikke-blindt medlem af forskergruppen. Patienterne, der indgår i undersøgelsen, bør ikke have forudgående kendskab til de tekniske detaljer i rTMS.

Responsen vil blive evalueret ved at måle smerteintensiteten ved baseline og efter hver session ved hjælp af en VAS. Disse målinger vil blive gentaget 2 uger efter afslutningen af ​​behandlingsskemaet for at bestemme varigheden af ​​den analgetiske effekt af rTMS.

Databasens depurationsfase Hver patient vil blive identificeret ved hjælp af en intern kode. Studiekoordinatoren vil overvåge den korrekte indsamling af data under hensyntagen til, at oplysningerne på formularerne er fuldstændige og nøjagtige. Han/hun vil også føre en fortegnelse over de besøg, der er udført under undersøgelsen, og verificere, at dataindsamlingen udføres rettidigt.

Efter fuldførelse af alle dataindtastninger til CRF vil resultaterne blive revideret, og de opdagede fejl evalueret og rettet. Oplysningerne vil blive indtastet i to forskellige databaser af to forskellige personer, og registreringerne sammenlignes for at opdage enhver uoverensstemmelse. Fejlene vil blive rettet i henhold til CRF, og rettelserne registreres.

Statistisk analyse Til den statistiske analyse vil Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) blive brugt. Den beskrivende analyse vil være sammensat af medianer og proportioner i henhold til arten af ​​variablerne med deres respektive 95 % konfidensintervaller. Som en spredningsmåling vil standardafvigelsen blive beregnet. Fordelingen af ​​variablerne vil blive undersøgt ved hjælp af Shapiro-Wilk testen og homoskedasticiteten af ​​varianserne med Levene testen. For at påvise enhver forskel mellem grupperne vil der blive udført en T-test eller en Mann Whitney-test i henhold til fordelingen af ​​variablerne. De kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi Squared-testen eller den nøjagtige Fishers test. Om nødvendigt udføres en multipel logistisk regression eller en kovariansanalyse.

Slutpunkter

Ved afslutningen af ​​behandlingen vil følgende endepunkter blive evalueret:

1. Procentvis reduktion i intensiteten af ​​neuropatisk smerte.
2. Tilstedeværelse af uønskede hændelser relateret til administration af rTMS.

Slutrapport Resultaterne af undersøgelsen vil blive evalueret og diskuteret, og en endelig rapport vil blive præsenteret for den colombianske administrative afdeling for videnskab, teknologi og innovation (COLCIENCIAS), en enhed, der sponsorerer projektet. Resultaterne vil blive forelagt til offentliggørelse og præsenteret på videnskabelige møder.

Etiske aspekter Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og den colombianske lovgivning i overensstemmelse med sundhedsministeriets resolution nr. 8430/93. Forud for indlæggelsen af ​​patienterne i undersøgelsen vil målene og metoden blive forklaret, og der opnås et skriftligt informeret samtykke. Nærværende undersøgelse er blevet godkendt af den forskningsetiske komité under FCV (lov nr. 197/juni 19/2009). Patienternes ret til fortrolighed vil blive holdt i alle faser af undersøgelsen.

Evaluering og håndtering af uønskede hændelser

Under besøgene vil patienterne blive spurgt om tilstedeværelsen af ​​eventuelle bivirkninger. Disse vil blive klassificeret af lægen som alvorlige eller ikke-alvorlige bivirkninger. En alvorlig bivirkning skal opfylde et eller flere af følgende kriterier:

1. Død
2. Livstruende
3. Indlæggelse eller forlængelse af et igangværende hospitalsophold
4. Vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse

Tilstedeværelsen af ​​en alvorlig uønsket hændelse, der repræsenterer enhver fare for patienten og/eller kræver øjeblikkelig medicinsk eller kirurgisk indgriben, vil tvinge til at afbryde behandlingen og påbegynde relevant medicinsk behandling. Forskningspersonalet vil underrette FCV's Uønskede Hændelseskomité (AEC) om enhver alvorlig bivirkning inden for 24 timer efter dokumentationen.

En ikke-alvorlig bivirkning vil blive klassificeret som følgende:

1. Mild: Patienten er opmærksom på sine symptomer, men de er tolerable. Medicinsk intervention eller specifik behandling er ikke påkrævet.
2. Moderat: Patienten har problemer, der forstyrrer hans/hendes daglige aktivitet. Medicinsk intervention eller specifik behandling er påkrævet.
3. Alvorlig: Patienten er ude af stand til at arbejde eller deltage i sine daglige aktiviteter. Medicinsk intervention eller specifik behandling er påkrævet.

Den mulige sammenhæng mellem de uønskede hændelser og den testede medicin vil blive klassificeret af forskningspersonalet på grundlag af hans/hendes kliniske vurdering og følgende definitioner:

1. Bestemt relateret: Hændelsen kan fuldt ud forklares ved administration af den testede medicin.
2. Sandsynligvis relateret: Hændelsen er højst sandsynligt forklaret af administrationen af ​​den testede medicin snarere end anden medicin eller patientens tilstand.
3. Eventuelt relateret: Hændelsen kan forklares med administrationen af ​​den testede medicin eller anden medicin samt patientens tilstand.
4. Ikke relateret: Hændelsen er højst sandsynligt forklaret af enten patientens tilstand eller brugen af ​​anden medicin, snarere end den testede.

Alle hændelser vil blive rapporteret til AEC. Selvom projektet er designet til at minimere de iboende risici, vil enhver uønsket hændelse relateret til undersøgelsesprocedurerne blive omhyggeligt evalueret af AEC, og omkostningerne ved behandlingen vil blive dækket af undersøgelsens administration.

Anerkendelser Denne undersøgelse er støttet af et tilskud fra den colombianske administrative afdeling for videnskab, teknologi og innovation (COLCIENCIAS) (projekt N. 656649326169).

Konkurrerende interesser Forfatteren/forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.