Effekter av gjentatt transkraniell magnetisk stimulering ved behandling av fantomsmerter hos landmineofre: ANTARES (ANTARES)

Bakgrunn I 2007 var Colombia et av de fem landene i verden med det høyeste antallet antipersonellmineofre [1]. Dette er små enheter designet for å skade eller drepe mennesker og dyr ved å eksplodere når et minimumstrykk utøves på dem (omtrent 6 Force-Kg) [2]. Mellom 1999 og 2008 var det 6696 rapporterte hendelser med disse gjenstandene i Colombia, delvis på grunn av en intensivert borgerkrigskonflikt i denne tidsperioden, men det anslås at antallet berørte forsøkspersoner kan være høyere på grunn av underrapportering [1]. Dette problemet har hatt en enorm innvirkning på folkehelsen i Colombia, forverret av det faktum at ofre, ofte barn eller unge voksne, ofte lider av betydelige grader av fysiske og psykiske funksjonshemninger, noe som fører til en økning i antall friske leveår (DALYs) tapt i befolkningen vår, sammen med viktige sekundære økonomiske konsekvenser [1-5]. Anderson et al [3] estimerte at livskvaliteten påvirkes i 25 til 87 % av familier med et relativt offer for en landmine.

Blant de mange fysiske og psykologiske funksjonshemmingene og oppfølgerne avledet fra landminer [6-8], er en av de viktigste konsekvensene den kroniske nevropatiske smerten sekundært til amputasjon. Ketz gjennomførte en retrospektiv studie blant 30 soldater såret i kamp, ​​og fant en prevalens på 77 % av Phantom Limb Pain (PLP) etter traumatisk amputasjon [9]. Faktorene assosiert med utvikling av nevropatisk smerte hos disse pasientene inkluderer sentrale og perifere fenomener [10-12]. Den direkte skaden på det involverte vevet produserer betennelse, og i noen tilfeller infeksjon som induserer frigjøring av flere molekyler, slik som hydrogen, kalium og arakidonsyre, som igjen aktiverer og sensibiliserer smertereseptorer, noe som fører til overdrevne responser på minimal smerte. stimuli [11]. En annen foreslått mekanisme for utvikling av PLP er det faktum at skadet perifert nervevev vokser til såkalte "nevromer" [13, 14]. Disse har vist seg å uttrykke en større tetthet av natriumkanaler i deres cellemembraner, noe som øker aktiviteten til perifere nociceptorer [15]. Denne økte aktiviteten fører til endringer i den synaptiske strukturen til nevroner lokalisert i ryggmargens dorsale horn, noe som øker deres eksitabilitet samt reduserer frekvensen og intensiteten av deres hemmende prosesser [11, 16]. I tillegg til spinale og perifere forandringer er det også funnet encefaliske endringer [17-24]. Melzack introduserte neuromatrix-teorien, som antydet at smerte er en flerdimensjonal opplevelse, som involverer et stort nevralt nettverk som muliggjør integrasjon og samtidig behandling av informasjon fra flere perifere reseptorer med den bearbeidede informasjonen permanent i disse nevrale kretsene, og understreker viktigheten av sentrale strukturer. i alle aspekter av smerte [25]. I tillegg gjennomførte Merzenich et al [26] en studie på voksne aper, og fant at etter amputasjon av et lem, ser den primære somatosensoriske cortex ut til å omorganisere seg i de kortikale områdene som representerer det amputerte lem.

Den høye forekomsten av PLP etter amputasjon har ført til store anstrengelser for å redusere smertene hos berørte pasienter. Imidlertid er resultater ved bruk av konvensjonell medisinsk behandling, inkludert opiater, N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonister og kirurgi, dårlige, med en generell effektrate på ca. 30 %, ikke statistisk bedre enn placebo [20, 27-33 ]. Nylig har det blitt foreslått at repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan være et effektivt alternativ i behandlingen av nevropatisk smerte [34].

rTMS er en ikke-invasiv stimuleringsteknikk av den menneskelige hjernen som genererer et lite magnetisk felt med høy intensitet gjennom en kort elektrisk strøm generert av en magnetisk spole plassert over hodet til individet [35, 36]. De elektriske strømmene som induseres i hjernebarken løper i et parallelt plan med stimuleringsplanet, på en slik måte at denne stimuleringen hovedsakelig påvirker de hjerneelementene i hjernebarken som aktiverer pyramidecellene transinaptisk (37). Bruken av høyfrekvent rTMS (> 1Hz) øker blodstrømmen i det stimulerte området, og induserer økt hjerneaktivitet. På den annen side reduserer lavfrekvent stimulering (<1 Hz) hjerneaktiviteten [38, 39]. I tillegg til vaskulære endringer, kan rTMS indusere modifikasjoner i flere hormonelle akser og til og med i produksjonen av nevrotransmittere, som dopamin serotonin, arginin, NMDA, taurin og aspartat [40-43]. I tillegg ble det funnet at rTMS kan regulere uttrykket av noen gener inkludert c-fos og c-jun, som er vitale strukturelle komponenter i aktivatorproteinet 1, en spesiell transkripsjonsfaktor som hjelper til med å regulere cellulære prosesser inkludert differensiering, spredning og apoptose. rTMS hjelper også med å modulere noen peptidbiosyntetiske veier, slik som hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og glialfibrillært surt protein (GFAP), viktige molekyler for neuronale plastisitetsprosesser [42-44]. Ved bruk av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) observerte Li et al [45] at stimulering med 1Hz rTMS på venstre dorsolateral prefrontal cortex induserte en umiddelbar økning i den lokale blodstrømmen, etterfulgt av perfusjon av den bilaterale midtre prefrontale cortex, høyre orbital frontal cortex, venstre hippocampus, middorsal nucleus av thalamus, bilateral putamen, pulvinar og insula. Disse tidligere observasjonene antyder at i tillegg til å produsere lokale endringer i den stimulerte hjernebarken, kan rTMS også påvirke aktiviteten til andre kortikale og subkortikale regioner gjennom forskjellige hjernekretser og forbindelser [46, 47].

Rapporterte bivirkninger av rTMS er mindre hendelser, hovedsakelig relatert til cephalagia, endringer i stimuleringsterskelen for hørsel, tinnitus, lokalt erytem, ​​synkopale episoder og i noen tilfeller milde og forbigående kognitive forstyrrelser relatert til det stimulerte området [48-51]. Den viktigste komplikasjonen beskrevet har vært mulig induksjon av anfall (<0,1 %); disse anfallene har imidlertid ikke vært assosiert med oppfølgere eller med utvikling av epilepsi [52-54]. Det er noen medisinske og ikke-medisinske kontraindikasjoner for bruken, for eksempel tilstedeværelsen av endokranial metall, pacemakere eller hørsel, samt hjertearytmier, intrakraniell hypertensjon, bruk av medisiner som senker anfallsterskelen og personlig eller familie. historie med epilepsi [55].

rTMS ble først brukt på små grupper av pasienter som lider av kronisk nevropatisk smerte sekundært til trigeminusnevralgi eller plexus brachialis skade [56-58]. Lefaucheur et al [56] utførte en studie på 18 pasienter med en gjennomsnittsalder på 54 år, med kroniske nevropatiske smerter i den ene hånden, resistente mot medikamentell behandling. Pasientene ble randomisert for tre tjue minutters økter med rTMS, en med lavfrekvent (0,5 Hz) magnetisk stimulering, andre med høyfrekvent (10 Hz) og den andre med falsk spole for å evaluere placeboeffekten. Nivået av smerte før og etter hver økt ble evaluert ved å bruke Visual Analog Scale (VAS). I denne studien ble det fastslått at pasienter som gjennomgikk en 10-Hz rTMS opplevde en mer signifikant reduksjon av smerten sammenlignet med forsøkspersoner som fikk en stimulering med 0,5 Hz rTMS eller med de som kun fikk placebobehandling. Deretter replikerte Lefaucheur et al [57] disse resultatene i en gruppe på 60 pasienter med nevropatisk smerte sekundært til thalamisk infarkt, plexus brachialis-skade eller trigeminusnerveskade, som gjennomgikk to økter med høyfrekvent rTMS adskilt med tre uker, og konkluderte med at 65 % av pasientene rapporterte en viss bedring av symptomene. Samme forfatter gjennomførte en studie som inkluderte 36 pasienter med nevropatisk smerte sekundært til enten brachialis plexus eller trigeminusnerveskader. Alle mottok høyfrekvente rTMS. Den første i løpet av to økter og den siste fikk tre økter. Som i de tidligere studiene ble smertenivået evaluert, før hver økt og en uke etter, ved bruk av VAS. Den beste responsen på smerte ble oppnådd mellom den andre og den fjerde dagen etter den første behandlingen, og denne forbedringen ble opprettholdt i en periode på syv dager [59].

Mål

Generelt mål Å evaluere effektiviteten til rTMS for behandling av fantomsmerter hos ofre for personellminer.

Spesifikke mål

1. For å bestemme intensiteten og varigheten av de smertestillende effektene av rTMS hos pasienter som er ofre for landminer med PLP.
2. Å identifisere egenskapene til ofre for landminer med PLP assosiert med en større respons på rTMS.
3. For å identifisere uønskede hendelser knyttet til bruk av rTMS hos ofre for personellminer med PLP.

Studiedesign Dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet i henhold til arc cosinus-formelen tatt i betraktning en potens på 80 % og en type I-feil på 0,05, og tilordnet en vellykket rate på 20 % i kontrollgruppen og 60 % i den aktive gruppen. Etter justering for en tapsrate på 5 %, var det totale antallet pasienter som skulle rekrutteres 54 (27 pasienter per gruppe).

Befolkning Befolkningen vil bestå av pasienter som er ofre for personellminer, som har fått amputert en av underekstremitetene og viser klassiske symptomer på PLP. Pasientene vil bli rekruttert fra den fysiske rehabiliteringstjenesten ved Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombia og lokale ikke-statlige organisasjoner (NGOer). De som samtykker til å delta, oppfyller screeningskriterier og ikke presenterer noen eksklusjonskriterier vil bli inkludert i studien.

Inklusjonskriterier

1. Menn og kvinner 18 år eller eldre.
2. Amputasjon på hvilket som helst nivå av en underekstremitet av antipersonellminer.
3. Symptomer som er kompatible med PLP, definert som smertefull følelse, følelse av å skyte, stikke, kjedelig, klemme, bankende og brennende eller parestesi eller annen smertefølelse i en lem som ikke eksisterer lenger.

Eksklusjonskriterier

1. Diagnose av komplekst regionalt smertesyndrom.
2. Enhver patologi som basert på forskerens vurdering kan endre PLP-forløpet (neoplasier, immunologiske lidelser, etc.)
3. Tidligere diagnose av kreft.
4. Nyreinsuffisiens som krever dialysebehandling.
5. Svangerskap
6. Historie om epilepsi.
7. Hjertearytmier.
8. Metalliske proteser i skallen.
9. Historie med alvorlig hodetraume.
10. Bruk av trisykliske antidepressiva (amitriptylin, imipramin, klomipramin).
11. Bruk av antipsykotisk medisin (klorpromazin, levomepromazin, haloperidol, klozapin, olanzapin, etc.).
12. Psykisk eller nevrologisk funksjonshemmede pasienter som anses ikke skikket til å godkjenne sin deltakelse i studien.

Studieutvikling

Logistisk fase

Denne fasen vil omfatte følgende aktiviteter:

1. Anskaffelse av materialer som kreves for utviklingen av prosjektet.
2. Utarbeidelse av flyers, salgsfremmende og pedagogisk materiale, prosedyremanual og Case Report Format (CRF).

4. Opplæring av personell som skal delta i studien 5. Randomisering av behandling Randomisering av behandlingen vil bli utført av en epidemiolog ved Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Det vil bli gjort i blokker, for å unngå lange sekvenser av pasienter tilordnet samme gruppe og for å redusere noe av skjevheten som ligger i den enkle randomiseringsprosessen.

Pasienter i rekrutteringsfasen vil delta på screeningbesøket ved FCV eller på kontorene til legene som er involvert i studien.

Screeningbesøk Under dette besøket vil en fullstendig medisinsk sjekk, basert på universelt aksepterte teknikker, evaluere nevropatisk kompromiss, medisiner og andre terapier som brukes til behandling av PLP. Inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli brukt av en nevrolog og de utvalgte kandidatene vil bli informert om studien. Pasientene vil bli bedt om å unngå bruk av nye smertestillende medisiner under utviklingen av studien. Dersom en pasient krever innføring av en ny smertestillende behandling for økt smerte eller oppfatning av legen, vil dette bli registrert og tatt i betraktning i dataanalysen.

Innledende besøk og oppfølgingsbesøk De valgte pasientene vil bli planlagt for det første besøket. I dette besøket vil informasjon om pasientens sykehistorie, utdanningsnivå, sosioøkonomiske status og allmenntilstand samles inn av lege. I tillegg vil en fysioterapeut utføre en baseline vurdering av nevropatisk smerte ved hjelp av en VAS. Hver pasient vil bli randomisert til å motta rTMS, ved bruk av en bifasisk pulsstimulator (Magstim Company Ltd, Whitland, Storbritannia), i serier på 20 tog på 6 s i varighet (54-sekunders intertogintervall) med en stimuleringshastighet på 10 Hz (1200) pulser) ved en intensitet på 90 % hvilemotorterskel ved bruk av en "aktiv" spole eller en "sham" spole. Økter vil bli administrert fem dager i uken i to påfølgende uker. Stimuleringen vil bli rettet mot den primære motoriske cortex kontralateralt til det amputerte lemmet.

Kliniske evaluatorer og de ansvarlige for å bruke smerteevalueringsskalaene vil være blinde for den tildelte gruppen. rTMS vil bli utført av et ikke-blindt medlem av forskningsgruppen. Pasientene som er inkludert i studien skal ikke ha forkunnskaper om de tekniske detaljene ved rTMS.

Responsen vil bli evaluert ved å måle smerteintensiteten ved baseline og etter hver økt med en VAS. Disse målingene vil bli gjentatt 2 uker etter avsluttet behandlingsopplegg, for å bestemme varigheten av den smertestillende effekten av rTMS.

Databasens depurasjonsfase Hver pasient vil bli identifisert ved hjelp av en intern kode. Studiekoordinatoren vil overvåke riktig innsamling av data, med tanke på at informasjonen i skjemaene er fullstendig og nøyaktig. Han/hun vil også føre en oversikt over besøkene som er utført under studien og verifisere at datainnsamlingen blir utført i tide.

Etter å ha fullført alle dataene til CRF, vil resultatene bli revidert og de oppdagede feilene evaluert og rettet. Informasjonen vil bli lagt inn i to forskjellige databaser av to forskjellige personer og postene sammenlignet for å oppdage eventuelle avvik. Feilene vil bli rettet i henhold til CRF, og rettingene registreres.

Statistisk analyse For den statistiske analysen vil Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) bli brukt. Den beskrivende analysen vil være sammensatt av medianer og proporsjoner i henhold til arten av variablene, med deres respektive 95 % konfidensintervall. Som en spredningsmåling vil standardavviket bli beregnet. Fordelingen av variablene vil bli studert ved bruk av Shapiro-Wilk-testen og homoskedastisiteten til variansene med Levene-testen. For å oppdage eventuelle forskjeller mellom gruppene, vil en T-test eller en Mann Whitney-test bli utført i henhold til fordelingen av variablene. De kategoriske variablene vil bli sammenlignet med Chi Squared-testen eller den eksakte Fishers test. Om nødvendig vil en multippel logistisk regresjon eller en kovariansanalyse bli utført.

Endepunkter

På slutten av behandlingen vil følgende endepunkter bli evaluert:

1. Prosentvis reduksjon i intensiteten av nevropatisk smerte.
2. Tilstedeværelse av uønskede hendelser relatert til administrering av rTMS.

Sluttrapport Resultatene av studien vil bli evaluert og diskutert, og en sluttrapport vil bli presentert for det colombianske administrative avdelingen for vitenskap, teknologi og innovasjon (COLCIENCIAS), enheten som sponser prosjektet. Resultatene vil bli sendt inn for publisering og presentert i vitenskapelige møter.

Etiske aspekter Denne studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og den colombianske lovgivningen, etter helsedepartementets resolusjon nr. 8430/93. Før opptak av pasientene i studien vil målene og metodikken bli forklart og det innhentes skriftlig informert samtykke. Denne studien er godkjent av den forskningsetiske komiteen til FCV (lov nr. 197/19. juni/2009). Pasientenes rett til taushetsplikt vil bli holdt i alle fasene av studien.

Evaluering og håndtering av uønskede hendelser

Under besøkene vil pasientene bli spurt om tilstedeværelsen av eventuelle uønskede hendelser. Disse vil bli klassifisert av legen som alvorlige eller ikke-alvorlige bivirkninger. En alvorlig bivirkning bør oppfylle ett eller flere av følgende kriterier:

1. Død
2. Livsfarlig
3. Sykehusinnleggelse eller forlengelse av et nåværende sykehusopphold
4. Vedvarende eller betydelig funksjonshemming

Tilstedeværelsen av en alvorlig uønsket hendelse som representerer enhver fare for pasienten og/eller krever umiddelbar medisinsk eller kirurgisk intervensjon, vil tvinge til å seponere behandlingen og igangsetting av relevant medisinsk behandling. Forskningspersonalet vil varsle Uønskede hendelseskomiteen (AEC) til FCV om enhver alvorlig uønsket hendelse innen 24 timer etter dokumentasjonen.

En ikke-alvorlig uønsket hendelse vil bli klassifisert som følgende:

1. Mild: Pasienten er klar over symptomene sine, men de tåles. Medisinsk intervensjon eller spesifikk behandling er ikke nødvendig.
2. Moderat: Pasienten har problemer som forstyrrer hans/hennes daglige aktivitet. Medisinsk intervensjon eller spesifikk behandling er nødvendig.
3. Alvorlig: Pasienten er ute av stand til å jobbe eller delta i sine daglige aktiviteter. Medisinsk intervensjon eller spesifikk behandling er nødvendig.

Den mulige sammenhengen mellom bivirkningene og den testede medisinen vil bli klassifisert av forskningspersonalet på grunnlag av hans/hennes kliniske vurdering og følgende definisjoner:

1. Definitivt relatert: Hendelsen kan forklares fullt ut ved administrering av den testede medisinen.
2. Sannsynligvis relatert: Hendelsen er mest sannsynlig forklart av administreringen av den testede medisinen, snarere enn andre medisiner eller pasientens tilstand.
3. Muligens relatert: Hendelsen kan forklares med administrering av testet medisin eller andre medisiner, samt pasientens tilstand.
4. Ikke relatert: Hendelsen er mest sannsynlig forklart av enten pasientens tilstand eller bruk av andre medisiner, i stedet for den som ble testet.

Alle hendelser vil bli rapportert til AEC. Selv om prosjektet er designet for å minimere den iboende risikoen, vil enhver uønsket hendelse knyttet til studieprosedyrene bli nøye evaluert av AEC og kostnadene som genereres av behandlingen dekkes av studiens administrasjon.

Anerkjennelser Denne studien er støttet av et stipend fra den colombianske administrative avdelingen for vitenskap, teknologi og innovasjon (COLCIENCIAS) (Prosjekt N. 656649326169).

Konkurrerende interesser Forfatteren(e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.