Účinky opakované transkraniální magnetické stimulace při léčbě fantomové bolesti končetin u obětí nášlapných min: ANTARES (ANTARES)

Pozadí V roce 2007 byla Kolumbie jednou z pěti zemí na světě s nejvyšším počtem obětí protipěchotních nášlapných min [1]. Jedná se o malá zařízení určená ke zranění nebo zabití lidí a zvířat explozí, když je na ně vyvíjen minimální tlak (přibližně 6 Force-Kg) [2]. Mezi lety 1999 a 2008 bylo v Kolumbii hlášeno 6 696 incidentů s těmito artefakty, částečně kvůli intenzivnějšímu konfliktu občanské války v tomto časovém období, nicméně se odhaduje, že počet postižených subjektů může být vyšší kvůli nedostatečnému hlášení [1]. Tento problém měl enormní dopad na veřejné zdraví v Kolumbii, což ještě zhoršila skutečnost, že oběti, často děti nebo mladí dospělí, často trpí významným stupněm fyzického a psychického postižení, což vede ke zvýšení počtu let života ve zdraví (DALYs). ztracené v naší populaci spolu s významnými sekundárními ekonomickými dopady [1-5]. Anderson et al [3] odhadli, že kvalita života je ovlivněna u 25 až 87 % rodin s příbuznou obětí nášlapné miny.

Mezi mnohočetnými fyzickými a psychickými postiženími a následky způsobenými nášlapnými minami [6-8] je jedním z nejdůležitějších důsledků chronická neuropatická bolest sekundární po amputaci. Ketz provedl retrospektivní studii mezi 30 vojáky zraněnými v boji a zjistil prevalenci 77 % Phantom Limb Pain (PLP) po traumatické amputaci [9]. Mezi faktory spojené s rozvojem neuropatické bolesti u těchto pacientů patří centrální a periferní jevy [10–12]. Přímé poškození postižené tkáně vede k zánětu a v některých případech k infekci, která vyvolává uvolnění několika molekul, jako je vodík, draslík a kyselina arachidonová, které zase aktivují a senzibilizují receptory bolesti, což vede k přehnaným reakcím na jakoukoli minimální bolest. podněty [11]. Dalším navrhovaným mechanismem rozvoje PLP je skutečnost, že poškozené periferní nervové tkáně přerůstají do tzv. „neuromů“ [13, 14]. Ukázalo se, že exprimují větší hustotu sodíkových kanálů v jejich buněčných membránách a zvyšují aktivitu periferních nociceptorů [15]. Tato zvýšená aktivita vede ke změnám synaptické struktury neuronů umístěných v dorzálním rohu míšním, zvyšuje jejich excitabilitu a také snižuje frekvenci a intenzitu jejich inhibičních procesů [11, 16]. Kromě spinálních a periferních změn byly nalezeny také encefalické alterace [17–24]. Melzack představil teorii neuromatrix, která navrhla, že bolest je multidimenzionální zážitek, který zahrnuje velkou neuronovou síť, která umožňuje integraci a současné zpracování informací z více periferních receptorů se zpracovávanými informacemi trvale v těchto nervových okruzích, zdůrazňující důležitost centrálních struktur. ve všech aspektech bolesti [25]. Merzenich et al [26] navíc provedli studii na dospělých opicích a zjistili, že po amputaci končetiny se zdá, že se primární somatosenzorický kortex přeskupuje v kortikálních oblastech představujících amputovanou končetinu.

Vysoká prevalence PLP po amputaci vedla k velkému úsilí o zmírnění bolesti u postižených pacientů. Výsledky při použití konvenční lékařské léčby, včetně opiátů, antagonistů receptoru N-methyl-D-aspartát (NMDA) a chirurgického zákroku, jsou však špatné, s obecnou mírou účinnosti kolem 30 %, statisticky ne lepší než u placeba [20, 27-33 ]. Nedávno bylo navrženo, že opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS) může být účinnou alternativou v léčbě neuropatické bolesti [34].

rTMS je neinvazivní stimulační technika lidského mozku, která generuje malé magnetické pole vysoké intenzity prostřednictvím krátkého elektrického proudu generovaného magnetickou cívkou umístěnou nad hlavou jedince [35, 36]. Elektrické proudy indukované v mozkové kůře probíhají v rovině rovnoběžné s rovinou stimulace tak, že tato stimulace působí především na ty mozkové elementy mozkové kůry, které transinapticky aktivují pyramidové buňky (37). Použití vysokofrekvenčního rTMS (> 1Hz) zvyšuje průtok krve ve stimulované oblasti, což vyvolává zvýšenou mozkovou aktivitu. Nízkofrekvenční stimulace (<1 Hz) naopak snižuje mozkovou aktivitu [38, 39]. Kromě vaskulárních změn může rTMS indukovat modifikace v několika hormonálních osách a dokonce i v produkci neurotransmiterů, jako je dopamin serotonin, arginin, NMDA, taurin a aspartát [40-43]. Dále bylo zjištěno, že rTMS může regulovat expresi některých genů včetně c-fos a c-jun, které jsou životně důležitými strukturálními složkami aktivátorového proteinu 1, speciálního transkripčního faktoru, který pomáhá regulovat buněčné procesy včetně diferenciace, proliferace a apoptózy. rTMS také pomáhá modulovat některé biosyntetické dráhy peptidů, jako je neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF) a gliální fibrilární kyselý protein (GFAP), důležité molekuly pro procesy neuronální plasticity [42–44]. Pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) Li et al [45] pozorovali, že stimulace s 1Hz rTMS na levém dorzolaterálním prefrontálním kortexu vyvolala okamžité zvýšení místního krevního průtoku, po kterém následovala perfuze bilaterálního středního prefrontálního kortexu, pravého orbitálního frontální kortex, levý hipokampus, middorsální jádro thalamu, bilaterální putamen, pulvinar a insula. Tato předchozí pozorování naznačují, že kromě vyvolání lokálních změn ve stimulované mozkové kůře může rTMS také ovlivnit aktivitu jiných kortikálních a subkortikálních oblastí prostřednictvím různých mozkových okruhů a spojení [46, 47].

Hlášené vedlejší účinky rTMS jsou drobné příhody, související především s cefalagií, změnami stimulačního prahu sluchu, tinnitem, lokálním erytémem, synkopálními epizodami a v některých případech mírnými a přechodnými kognitivními poruchami souvisejícími se stimulovanou oblastí [48–51]. Nejdůležitější popsanou komplikací byla možná indukce záchvatů (<0,1 %); tyto záchvaty však nebyly spojeny s pokračováním nebo rozvojem epilepsie [52–54]. Jeho použití má některé lékařské a nelékařské kontraindikace, jako je přítomnost kovových endokraniálních, srdečních kardiostimulátorů nebo sluchu, dále srdeční arytmie, intrakraniální hypertenze, užívání léků snižujících práh záchvatů a osobní nebo rodinné anamnéza epilepsie [55].

rTMS byl poprvé použit u malých skupin pacientů trpících chronickou neuropatickou bolestí sekundární k neuralgii trojklaného nervu nebo poranění brachiálního plexu [56–58]. Lefaucheur et al [56] provedli studii u 18 pacientů s průměrným věkem 54 let s chronickou neuropatickou bolestí jedné ruky, rezistentní na medikamentózní léčbu. Pacienti byli randomizováni pro tři dvacetiminutová sezení rTMS, jedno s nízkofrekvenční (0,5 Hz) magnetickou stimulací, druhé s vysokou frekvencí (10 Hz) a druhé s falešnou cívkou, aby se vyhodnotil placebo efekt. Úroveň bolesti před a po každém sezení byla hodnocena pomocí vizuální analogové škály (VAS). V této studii bylo zjištěno, že pacienti podstupující 10Hz rTMS vnímali významnější snížení bolesti ve srovnání se subjekty, které dostaly stimulaci s 0,5 Hz rTMS nebo s těmi, kteří dostávali pouze placebo. Následně Lefaucheur et al [57] replikovali tyto výsledky u skupiny 60 pacientů s neuropatickou bolestí sekundární k infarktu thalamu, poranění brachiálního plexu nebo poranění trojklaného nervu, kteří podstoupili dvě sezení vysokofrekvenční rTMS s odstupem tří týdnů, přičemž dospěli k závěru, že 65 % pacientů hlásilo určité zlepšení symptomů. Stejný autor provedl studii, která zahrnovala 36 pacientů s neuropatickou bolestí sekundární k poranění brachiálního plexu nebo trojklaného nervu. Všechny obdržely vysokofrekvenční rTMS. První během dvou sezení a druhý absolvoval tři sezení. Stejně jako v předchozích studiích byla míra bolesti hodnocena před každým sezením a týden po něm pomocí VAS. Nejlepší reakce na bolest byla získána mezi druhým a čtvrtým dnem po úvodní léčbě a toto zlepšení se udrželo po dobu sedmi dnů [59].

Cíle

Obecný cíl Vyhodnotit účinnost rTMS pro léčbu fantomové bolesti končetin u obětí protipěchotních min.

Specifické cíle

1. Stanovit intenzitu a trvání analgetických účinků rTMS u pacientů, kteří jsou oběťmi nášlapných min s PLP.
2. Identifikovat charakteristiky obětí nášlapných min s PLP spojených s větší reakcí na rTMS.
3. Identifikovat nežádoucí účinky spojené s aplikací rTMS u obětí protipěchotních min s PLP.

Design studie Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena podle vzorce arc cosinus uvažující mocninu 80 % a chybu typu I 0,05, přiřazující úspěšnost 20 % v kontrolní skupině a 60 % v aktivní skupině. Po úpravě na míru ztráty 5 % byl celkový počet přijatých pacientů 54 (27 pacientů na skupinu).

Populace Populace bude složena z pacientů obětí protipěchotních min, kterým byla amputována jedna z dolních končetin a vykazují klasické příznaky PLP. Pacienti budou rekrutováni ze služby fyzické rehabilitace v Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Kolumbie a místních nevládních organizací (NGO). Do studie budou zahrnuti ti, kteří souhlasí s účastí, splňují screeningová kritéria a nepředkládají žádná vylučovací kritéria.

Kritéria pro zařazení

1. Muži a ženy starší 18 let.
2. Amputace v jakékoli úrovni jedné dolní končetiny protipěchotními minami.
3. Symptomy kompatibilní s PLP, definované jako bolestivé pocity, pocity střelby, bodání, nudy, mačkání, pulzování a pálení nebo parestézie nebo jakýkoli jiný pocit bolesti v končetině, která již neexistuje.

Kritéria vyloučení

1. Diagnostika komplexního regionálního bolestivého syndromu.
2. Jakákoli patologie, která by na základě úsudku výzkumníka mohla změnit průběh PLP (neoplázie, imunologické poruchy atd.)
3. Předchozí diagnóza rakoviny.
4. Renální insuficience vyžadující dialyzační léčbu.
5. Těhotenství
6. Anamnéza epilepsie.
7. Srdeční arytmie.
8. Kovové protézy v lebce.
9. Těžké poranění hlavy v anamnéze.
10. Užívání tricyklických antidepresiv (amitriptylin, imipramin, klomipramin).
11. Užívání antipsychotických léků (chlorpromazin, levomepromazin, haloperidol, klozapin, olanzapin atd.).
12. Pacienti s mentálním nebo neurologickým postižením, kteří nejsou považováni za způsobilé schválit svou účast ve studii.

Vývoj studia

Logistická fáze

Tato fáze bude zahrnovat následující činnosti:

1. Pořízení materiálů potřebných pro vypracování projektu.
2. Vypracování letáků, propagačních a vzdělávacích materiálů, manuálu postupů a Case Report Format (CRF).

4. Školení personálu, který se bude podílet na studii 5. Randomizace léčby Randomizaci léčby bude provádět epidemiolog Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Bude to prováděno v blocích, aby se předešlo dlouhým sekvencím pacientů zařazených do stejné skupiny a aby se omezily některé zkreslení spojené s jednoduchým randomizačním procesem.

Fáze náboru Pacienti se zúčastní screeningové návštěvy v FCV nebo v ordinacích lékařů zapojených do studie.

Screeningová návštěva Během této návštěvy bude kompletní lékařská prohlídka založená na všeobecně uznávaných technikách zhodnotit neuropatický kompromis, léky a další terapie používané k léčbě PLP. Kritéria pro zařazení/vyloučení budou aplikována neurologem a vybraní kandidáti budou informováni o studii. Pacienti budou požádáni, aby se během vývoje studie vyvarovali konzumace nových analgetik. Pokud jeden pacient vyžaduje zavedení nové analgetické léčby pro zvýšenou bolest nebo koncepci lékaře, bude to zaznamenáno a zohledněno při analýze dat.

Úvodní a následné návštěvy Vybraní pacienti budou naplánováni na úvodní návštěvu. Při této návštěvě lékař shromáždí informace o pacientově anamnéze, úrovni vzdělání, socioekonomickém stavu a celkovém stavu. Fyzioterapeut navíc provede základní hodnocení neuropatické bolesti pomocí VAS. Každý pacient bude randomizován tak, aby dostal rTMS pomocí bifázového pulzního stimulátoru (Magstim Company Ltd, Whitland, UK) v sérii 20 sérií po 6 s (intertrain 54 s) při stimulační frekvenci 10 Hz (1200 pulzy) při intenzitě 90% klidového prahu motoru pomocí "aktivní" cívky nebo "falešné" cívky. Lekce budou probíhat pět dní v týdnu během dvou po sobě jdoucích týdnů. Stimulace bude směřována do primární motorické kůry kontralaterálně k amputované končetině.

Klinickí hodnotitelé a osoby odpovědné za aplikaci škál hodnocení bolesti budou vůči přidělené skupině slepé. rTMS bude provádět nezaslepený člen výzkumné skupiny. Pacienti zařazení do studie by neměli mít předchozí znalosti o technických detailech rTMS.

Odpověď bude hodnocena měřením intenzity bolesti na začátku a po každém sezení pomocí VAS. Tato měření budou opakována 2 týdny po ukončení léčebného schématu, aby se určilo trvání analgetického účinku rTMS.

Fáze depurace databáze Každý pacient bude identifikován pomocí interního kódu. Koordinátor studie bude sledovat řádný sběr údajů, přičemž vezme v úvahu, že informace obsažené ve formulářích jsou úplné a přesné. Rovněž bude uchovávat záznamy o návštěvách provedených během studie a ověřovat, že sběr dat je prováděn včas.

Po dokončení všech zadání dat do CRF budou výsledky auditovány a zjištěné chyby vyhodnoceny a opraveny. Informace budou vloženy do dvou různých databází dvěma různými lidmi a záznamy budou porovnány, aby se zjistila případná nesrovnalost. Chyby budou opraveny podle CRF a opravy zaevidovány.

Statistická analýza Pro statistickou analýzu bude použit Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Popisná analýza bude složena z mediánů a podílů podle povahy proměnných s jejich příslušnými 95% intervaly spolehlivosti. Jako rozptylové měření bude vypočtena směrodatná odchylka. Distribuce proměnných bude studována pomocí Shapiro-Wilkova testu a homoskedasticita rozptylů pomocí Leveneova testu. Pro zjištění jakýchkoli rozdílů mezi skupinami bude proveden T-test nebo Mann Whitney test podle rozložení proměnných. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Chi Squared testu nebo přesného Fisherova testu. V případě potřeby bude provedena vícenásobná logistická regrese nebo kovarianční analýza.

Koncové body

Na konci léčby budou vyhodnoceny následující koncové body:

1. Procentuální snížení intenzity neuropatické bolesti.
2. Přítomnost nežádoucích účinků souvisejících s podáváním rTMS.

Závěrečná zpráva Výsledky studie budou vyhodnoceny a prodiskutovány a závěrečná zpráva bude předložena kolumbijskému administrativnímu oddělení vědy, technologie a inovací (COLCIENCIAS), subjektu, který projekt sponzoruje. Výsledky budou předloženy k publikaci a prezentovány na vědeckých setkáních.

Etické aspekty Tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a kolumbijskou legislativou podle usnesení Ministerstva zdravotnictví č. 8430/93. Před přijetím pacientů do studie budou vysvětleny cíle a metodika a bude získán písemný informovaný souhlas. Tato studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum FCV (Zákon č. 197/19. června 2009). Právo pacientů na důvěrnost bude zachováno ve všech fázích studie.

Hodnocení a řízení nežádoucích příhod

Během návštěv budou pacienti dotázáni na přítomnost jakýchkoli nežádoucích účinků. Tyto budou lékařem klasifikovány jako závažné nebo nezávažné nežádoucí příhody. Závažná nežádoucí příhoda by měla splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

1. Smrt
2. Život ohrožující
3. Hospitalizace nebo prodloužení současného pobytu v nemocnici
4. Trvalé nebo významné postižení

Přítomnost závažné nežádoucí příhody, která představuje jakékoli riziko pro pacienta a/nebo vyžaduje okamžitou lékařskou nebo chirurgickou intervenci, si vynutí přerušení léčby a zahájení příslušné lékařské péče. Výzkumný personál oznámí Výboru pro nežádoucí příhody (AEC) FCV jakoukoli závažnou nežádoucí příhodu do 24 hodin od jeho dokumentace.

Nezávažná nežádoucí příhoda bude klasifikována následovně:

1. Mírné: Pacient si je vědom svých příznaků, ale ty jsou tolerovatelné. Lékařský zásah nebo specifická léčba není nutná.
2. Střední: Pacient má potíže, které narušují jeho každodenní činnost. Je nutný lékařský zásah nebo specifická léčba.
3. Těžká: Pacient není schopen pracovat nebo se věnovat svým každodenním činnostem. Je nutný lékařský zásah nebo specifická léčba.

Možný vztah mezi nežádoucími účinky a testovanou medikací bude klasifikován výzkumným personálem na základě jeho/její klinického úsudku a následujících definic:

1. Určitě souvisí: Událost lze plně vysvětlit podáním testované medikace.
2. Pravděpodobně souvisí: Událost lze s největší pravděpodobností vysvětlit podáním testovaného léku, spíše než jinými léky nebo stavem pacienta.
3. Možná související: Událost lze vysvětlit podáním testovaného léku nebo jiných léků a také stavem pacienta.
4. Nesouvisí: Událost je s největší pravděpodobností vysvětlena buď stavem pacienta nebo použitím jiných léků, spíše než těch, které byly testovány.

Všechny události budou hlášeny AEC. Přestože byl projekt navržen tak, aby minimalizoval inherentní rizika, jakákoli nežádoucí příhoda související s postupy studie bude pečlivě vyhodnocena AEC a náklady vzniklé její léčbou budou hrazeny administrací studie.

Poděkování Tato studie je podpořena grantem kolumbijského správního oddělení vědy, technologie a inovací (COLCIENCIAS) (projekt č. 656649326169).

Konkurenční zájmy Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.