Toistuvan transkraniaalisen magneettistimulaation vaikutukset maamiinojen uhrien haamuraajakivun hoidossa: ANTARES (ANTARES)

Taustaa Vuonna 2007 Kolumbia oli yksi viidestä maasta maailmassa, jossa jalkaväkimiinojen uhreja oli eniten [1]. Nämä ovat pieniä laitteita, jotka on suunniteltu vahingoittamaan tai tappamaan ihmisiä ja eläimiä räjähtämällä, kun niihin kohdistetaan minimipaine (noin 6 voima-kg) [2]. Vuosien 1999 ja 2008 välisenä aikana Kolumbiassa raportoitiin 6 696 tapausta näiden esineiden kanssa, mikä johtui osittain kiihtyneen sisällissodan konfliktista tänä aikana, mutta arvioitujen kohteena olevien kohteiden määrä saattaa olla suurempi aliraportoinnin vuoksi [1]. Tällä ongelmalla on ollut valtava vaikutus Kolumbian kansanterveyteen, ja sitä pahentaa se tosiasia, että uhrit, usein lapset tai nuoret aikuiset, kärsivät usein merkittävistä fyysisistä ja henkisistä vammoista, mikä on johtanut terveiden elinvuosien (DALY) lisääntymiseen. väestöstämme, sekä merkittäviä toissijaisia ​​taloudellisia vaikutuksia [1–5]. Anderson ym. [3] arvioivat, että elämänlaatu heikkenee 25–87 %:ssa perheistä, joiden sukulainen on maamiinan uhri.

Maamiinoista johdettujen lukuisten fyysisten ja psyykkisten vammojen joukossa [6-8] yksi tärkeimmistä seurauksista on amputaation aiheuttama krooninen neuropaattinen kipu. Ketz suoritti retrospektiivisen tutkimuksen 30 taistelussa haavoittuneen sotilaan kesken ja havaitsi, että traumaattisen amputaation jälkeisen Phantom Limb Pain (PLP) -kivun esiintyvyys oli 77 % [9]. Näillä potilailla neuropaattisen kivun kehittymiseen liittyviä tekijöitä ovat keskus- ja perifeeriset ilmiöt [10-12]. Osallisen kudoksen suora vaurioituminen aiheuttaa tulehduksen ja joissakin tapauksissa infektion, joka saa aikaan useiden molekyylien, kuten vedyn, kaliumin ja arakidonihapon, vapautumisen, jotka puolestaan ​​aktivoivat ja herkistävät kipureseptoreita, mikä johtaa liioiteltuihin reaktioihin minimaalisiin kipuihin. ärsykkeitä [11]. Toinen ehdotettu mekanismi PLP:n kehittymiselle on se tosiasia, että vaurioituneet ääreishermokudokset kasvavat niin kutsutuiksi "neurooiksi" [13, 14]. Niiden on osoitettu ilmentävän suurempaa natriumkanavien tiheyttä solukalvoissaan, mikä lisää perifeeristen nosiseptoreiden aktiivisuutta [15]. Tämä lisääntynyt aktiivisuus johtaa muutoksiin selkäytimen dorsaalisessa sarvessa sijaitsevien neuronien synaptisessa rakenteessa, mikä lisää niiden kiihtyneisyyttä sekä vähentää niiden estoprosessien tiheyttä ja intensiteettiä [11, 16]. Selkärangan ja perifeeristen muutosten lisäksi on löydetty myös enkefaalisia muutoksia [17-24]. Melzack esitteli neuromatriksiteorian, jonka mukaan kipu on moniulotteinen kokemus, joka sisältää suuren hermoverkoston, joka mahdollistaa useiden ääreisreseptoreiden tiedon integroinnin ja samanaikaisen käsittelyn käsitellyn tiedon kanssa pysyvästi näissä hermopiireissä, korostaen keskusrakenteiden merkitystä. kaikissa kivun näkökohdissa [25]. Lisäksi Merzenich et al [26] suorittivat tutkimuksen aikuisilla apinoilla ja havaitsivat, että raajan amputaation jälkeen primaarinen somatosensorinen aivokuori näyttää järjestäytyvän uudelleen amputoitua raajaa edustavilla kortikaalialueilla.

PLP:n korkea esiintyvyys amputaation jälkeen on johtanut suuriin ponnisteluihin kivun lievittämiseksi sairastuneilla potilailla. Tulokset käyttämällä tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, mukaan lukien opiaatit, N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoriantagonistit ja leikkaus, ovat kuitenkin huonoja, ja yleinen tehokkuusaste on noin 30 %, ei tilastollisesti parempi kuin lumelääke [20, 27-33 ]. Viime aikoina on ehdotettu, että toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) voi olla tehokas vaihtoehto neuropaattisen kivun hoidossa [34].

rTMS on ei-invasiivinen ihmisaivojen stimulaatiotekniikka, joka tuottaa pienen, erittäin voimakkaan magneettikentän lyhyellä sähkövirralla, jonka tuottaa magneettikela, joka on asetettu yksilön pään päälle [35, 36]. Aivokuoressa indusoidut sähkövirrat kulkevat samansuuntaisessa tasossa stimulaation tason kanssa siten, että tämä stimulaatio vaikuttaa pääasiassa niihin aivokuoren aivoelementteihin, jotka aktivoivat pyramidisoluja transinaptisesti (37). Korkeataajuisen rTMS:n (> 1 Hz) käyttö lisää verenkiertoa stimuloidulla alueella, mikä saa aikaan lisääntynyttä aivotoimintaa. Toisaalta matalataajuinen stimulaatio (<1 Hz) vähentää aivojen toimintaa [38, 39]. Verisuonimuutosten lisäksi rTMS voi aiheuttaa muutoksia useissa hormonaalisissa akseleissa ja jopa välittäjäaineiden, kuten dopamiiniserotoniinin, arginiinin, NMDA:n, tauriinin ja aspartaatin, tuotannossa [40-43]. Lisäksi havaittiin, että rTMS voi säädellä joidenkin geenien, mukaan lukien c-fos ja c-jun, ekspressiota, jotka ovat aktivaattoriproteiini 1:n, erityisen transkriptiotekijän, joka auttaa säätelemään soluprosesseja, kuten erilaistumista, proliferaatiota ja apoptoosia, elintärkeitä rakennekomponentteja. RTMS auttaa myös moduloimaan joitain peptidien biosynteesireittejä, kuten aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää (BDNF) ja gliafibrillaarihappoproteiinia (GFAP), jotka ovat tärkeitä molekyylejä hermosolujen plastisuusprosesseille [42-44]. Käyttäen toiminnallista magneettikuvausta (fMRI) Li ym. [45] havaitsivat, että stimulaatio 1 Hz rTMS:llä vasemmassa dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa aiheutti välittömän paikallisen verenkierron lisääntymisen, mitä seurasi molemminpuolisen keskimmäisen prefrontaalisen aivokuoren perfuusio, oikea orbitaali. etukuori, vasen hippokampus, talamuksen keskidorsaalinen ydin, bilateral putamen, pulvinar ja insula. Nämä aiemmat havainnot viittaavat siihen, että sen lisäksi, että rTMS tuottaa paikallisia muutoksia stimuloidussa aivokuoressa, se saattaa myös vaikuttaa muiden aivokuoren ja aivokuoren alueiden toimintaan erilaisten aivopiirien ja yhteyksien kautta [46, 47].

RTMS:n raportoidut sivuvaikutukset ovat pieniä tapahtumia, jotka liittyvät pääasiassa kefalagiaan, kuulon stimulaatiokynnyksen muutoksiin, tinnitukseen, paikalliseen eryteemaan, pyörtymiseen ja joissakin tapauksissa lieviä ja ohimeneviä kognitiivisia häiriöitä, jotka liittyvät stimuloituun alueeseen [48-51]. Tärkein kuvattu komplikaatio on ollut mahdollinen kohtausten induktio (<0,1 %); Näihin kohtauksiin ei kuitenkaan ole liittynyt epilepsian jälkiä tai kehittymistä [52-54]. Sen käytöllä on joitain lääketieteellisiä ja ei-lääketieteellisiä vasta-aiheita, kuten metallisten kallonsisäisten, sydämentahdistimien tai kuulon esiintyminen, sekä sydämen rytmihäiriöt, kallonsisäinen verenpainetauti, kohtauskynnystä alentavien lääkkeiden käyttö sekä henkilökohtainen tai perhe epilepsiahistoria [55].

rTMS:ää käytettiin ensin pienille potilasryhmille, jotka kärsivät kroonisesta neuropaattisesta kivusta, joka oli seurausta kolmoishermon neuralgiasta tai brachial plexus -vauriosta [56-58]. Lefaucheur et al [56] suorittivat tutkimuksen 18 potilaalla, joiden keski-ikä oli 54 vuotta ja joilla oli krooninen neuropaattinen toisen käden kipu, joka oli resistentti lääkehoidolle. Potilaat satunnaistettiin kolmeen 20 minuutin rTMS-istuntoon, joista yksi oli matalataajuisella (0,5 Hz) magneettistimulaatiolla, toisella korkeataajuisella (10 Hz) ja toisella valekelalla lumevaikutuksen arvioimiseksi. Kivun taso ennen jokaista istuntoa ja sen jälkeen arvioitiin Visual Analog Scale (VAS) -asteikolla. Tässä tutkimuksessa määritettiin, että potilaat, joille tehtiin 10 Hz:n rTMS, havaitsivat kivun vähentyvän merkittävästi verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat stimulaatiota 0,5 Hz:n rTMS:llä, tai niihin, jotka saivat vain lumelääkettä. Myöhemmin Lefaucheur et al [57] toistivat nämä tulokset 60 potilaan ryhmässä, joilla oli talamuksen infarktin, brachial plexus -vaurion tai kolmoishermovaurion aiheuttamaa neuropaattista kipua ja joille tehtiin kaksi korkeataajuista rTMS-istuntoa kolmen viikon välein. potilaista ilmoitti jonkin verran oireidensa paranemista. Sama kirjoittaja suoritti tutkimuksen, johon osallistui 36 potilasta, joilla oli joko olkapääpunoksen tai kolmoishermon vaurioiden aiheuttamaa neuropaattista kipua. Kaikki he saivat korkeataajuisen rTMS:n. Ensimmäinen kahden istunnon aikana ja jälkimmäinen sai kolme istuntoa. Kuten aikaisemmissakin tutkimuksissa, kivun tasoa arvioitiin ennen jokaista hoitokertaa ja viikkoa sen jälkeen VAS:n avulla. Paras vaste kipuun saatiin toisen ja neljännen päivän välillä ensimmäisen hoidon jälkeen, ja tämä paraneminen säilyi seitsemän päivän ajan [59].

Tavoitteet

Yleinen tavoite Arvioida rTMS:n tehokkuutta jalkaväkimiinojen uhrien haamuraajakipujen hoidossa.

Erityistavoitteet

1. Määrittää rTMS:n kipua lievittävien vaikutusten voimakkuuden ja keston potilailla, jotka ovat joutuneet PLP:tä saaneiden maamiinojen uhreiksi.
2. Tunnistaa maamiinojen uhrien ominaisuudet, joilla on PLP, joka liittyy tehokkaampaan reaktioon rTMS:ään.
3. Tunnistaa rTMS:n käyttöön liittyvät haittatapahtumat jalkaväkimiinojen uhreilla PLP:llä.

Tutkimussuunnitelma Kaksoissokko, satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus.

Näytteen koko Näytteen koko laskettiin kaarikosinikaavan mukaan ottaen huomioon 80 %:n teho ja tyypin I virhe 0,05, jolloin onnistumisaste oli 20 % kontrolliryhmässä ja 60 % aktiivisessa ryhmässä. 5 %:n menetysasteen mukautuksen jälkeen rekrytoitavien potilaiden kokonaismäärä oli 54 (27 potilasta ryhmää kohden).

Väestö Väestö koostuu jalkaväkimiinojen uhreista, joilta on amputoitu yksi alaraajoista ja joilla on klassisia PLP-oireita. Potilaat rekrytoidaan sairaalan Universitario de Santanderin (HUS), Bucaramangan, Kolumbian fyysisen kuntoutuspalvelun ja paikallisten kansalaisjärjestöjen (NGO) joukosta. Ne, jotka suostuvat osallistumaan, täyttävät seulontakriteerit eivätkä esitä poissulkemiskriteerejä, otetaan mukaan tutkimukseen.

Sisällyttämiskriteerit

1. 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset.
2. Yhden alaraajan amputointi jalkaväkimiinoilla.
3. PLP:n kanssa yhteensopivat oireet, jotka määritellään kipeäksi tunteeksi, ampumisen, puukottamisen, tylsyyden, puristamisen, sykkivän ja polttavan tunteen tai parestesia tai mikä tahansa muu kivun tunne raajassa, jota ei enää ole.

Poissulkemiskriteerit

1. Monimutkaisen alueellisen kipuoireyhtymän diagnoosi.
2. Mikä tahansa patologia, joka voi tutkijan arvioon perustua muuttaa PLP:n kulkua (neoplasiat, immunologiset häiriöt jne.)
3. Aiempi diagnoosi syöpään.
4. Dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta.
5. Raskaus
6. Epilepsian historia.
7. Sydämen rytmihäiriöt.
8. Metalliset proteesit kallossa.
9. Aiempi vakava päävamma.
10. Trisyklisten masennuslääkkeiden (amitriptyliini, imipramiini, klomipramiini) käyttö.
11. Antipsykoottisten lääkkeiden käyttö (klooripromatsiini, levomepromatsiini, haloperidoli, klotsapiini, olantsapiini jne.).
12. Psyykkisesti tai neurologisesti vammaiset potilaat, joiden katsotaan olevan sopimattomia hyväksymään osallistumistaan ​​tutkimukseen.

Opintojen kehittäminen

Logistinen vaihe

Tämä vaihe sisältää seuraavat toimet:

1. Hankkeen kehittämiseen tarvittavien materiaalien hankinta.
2. Esitteiden, myynninedistämis- ja koulutusmateriaalin, menettelyohjeiden ja tapausraporttiformaatin (CRF) laatiminen.

4. Tutkimukseen osallistuvan henkilöstön koulutus 5. Hoidon satunnaistaminen Hoidon satunnaistamisen suorittaa Fundación Cardiovascular de Colombian (FCV) epidemiologi. Se tehdään lohkoissa, jotta vältetään pitkiä potilaiden sarjoja samaan ryhmään ja vähennettäisiin joitain yksinkertaisen satunnaistamisprosessin luontaisia ​​harhoja.

Rekrytointivaihe Potilaat osallistuvat seulontakäynnille FCV:ssä tai tutkimukseen osallistuneiden lääkäreiden toimistoissa.

Seulontakäynti Tämän käynnin aikana tehdään kattava lääkärintarkastus, joka perustuu yleisesti hyväksyttyihin tekniikoihin, ja siinä arvioidaan neuropaattinen kompromissi, lääkkeet ja muut PLP:n hoidossa käytetyt hoidot. Neurologi soveltaa mukaanotto- ja poissulkemiskriteerejä ja valituille hakijoille tiedotetaan tutkimuksesta. Potilaita pyydetään välttämään uusien kipulääkkeiden käyttöä tutkimuksen kehittämisen aikana. Jos yksi potilas vaatii uuden analgeettisen hoidon käyttöönoton lisääntyneeseen kipuun tai lääkärin konseptiin, tämä kirjataan ja otetaan huomioon data-analyysissä.

Alku- ja seurantakäynnit Valitut potilaat ajoitetaan ensimmäiselle käynnille. Tällä käynnillä lääkäri kerää tietoja potilaan sairaushistoriasta, koulutustasosta, sosioekonomisesta asemasta ja yleiskunnosta. Lisäksi fysioterapeutti suorittaa neuropaattisen kivun perusarvioinnin VAS:n avulla. Jokainen potilas satunnaistetaan saamaan rTMS:ää käyttämällä kaksivaiheista pulssistimulaattoria (Magstim Company Ltd, Whitland, UK) 20 6 sekunnin pituisen jakson sarjana (54 s harjoitusten välinen intervalli) stimulaatiotaajuudella 10 Hz (1200). pulssit) 90 %:n lepomoottorikynnyksen intensiteetillä käyttämällä "aktiivista" käämiä tai "huijauskelaa". Istuntoja pidetään viitenä päivänä viikossa kahden peräkkäisen viikon aikana. Stimulaatio suunnataan ensisijaiseen motoriseen aivokuoreen, joka on kontralateraalinen amputoidun raajan kanssa.

Kliiniset arvioijat ja kivun arviointiasteikkojen soveltamisesta vastaavat ovat sokeita määrätylle ryhmälle. RTMS:n suorittaa ei-sokoutettu tutkimusryhmän jäsen. Tutkimukseen osallistuvilla potilailla ei pitäisi olla aiempaa tietoa rTMS:n teknisistä yksityiskohdista.

Vaste arvioidaan mittaamalla kivun voimakkuus lähtötilanteessa ja jokaisen istunnon jälkeen käyttämällä VAS:ia. Nämä mittaukset toistetaan 2 viikkoa hoitojakson päättymisen jälkeen rTMS:n analgeettisen vaikutuksen keston määrittämiseksi.

Tietokannan puhdistusvaihe Jokainen potilas tunnistetaan sisäisen koodin avulla. Tutkimuskoordinaattori valvoo tietojen asianmukaista keräämistä ottaen huomioon, että lomakkeiden sisältämät tiedot ovat täydellisiä ja tarkkoja. Hän myös pitää kirjaa tutkimuksen aikana tehdyistä käynneistä ja varmistaa, että tiedonkeruu suoritetaan oikea-aikaisesti.

Kun kaikki tiedot on syötetty CRF:ään, tulokset auditoidaan ja havaitut virheet arvioidaan ja korjataan. Kaksi eri henkilöä syöttää tiedot kahteen eri tietokantaan ja tietueita verrataan mahdollisten ristiriitojen havaitsemiseksi. Virheet korjataan CRF:n mukaisesti ja korjaukset kirjataan.

Tilastollinen analyysi Tilastolliseen analyysiin käytetään Stata 11.0:aa (StataCorp, College Station, TX, USA). Kuvaava analyysi koostuu mediaaneista ja suhteista muuttujien luonteen mukaan ja niiden vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä. Dispersiomittauksena lasketaan keskihajonta. Muuttujien jakautumista tutkitaan Shapiro-Wilk-testillä ja varianssien homoskedastisuutta Levene-testillä. Ryhmien välisten erojen havaitsemiseksi suoritetaan T-testi tai Mann Whitney -testi muuttujien jakauman mukaan. Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä Chi Squared -testiä tai tarkkaa Fisherin testiä. Tarvittaessa suoritetaan moninkertainen logistinen regressio tai kovarianssianalyysi.

Päätepisteet

Hoidon lopussa arvioidaan seuraavat päätepisteet:

1. Neuropaattisen kivun voimakkuuden prosentuaalinen väheneminen.
2. rTMS:n antamiseen liittyvien haittatapahtumien esiintyminen.

Loppuraportti Tutkimuksen tulokset arvioidaan ja niistä keskustellaan, ja loppuraportti esitellään Kolumbian hallinnolliselle tiede-, teknologia- ja innovaatioosastolle (COLCIENCIAS), joka on hanketta sponsoroiva yhteisö. Tulokset toimitetaan julkaistavaksi ja esitellään tieteellisissä kokouksissa.

Eettiset näkökohdat Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen ja Kolumbian lainsäädännön mukaisesti terveysministeriön päätöslauselman nro 8430/93 mukaisesti. Ennen potilaiden ottamista tutkimukseen selvitetään tavoitteet ja menetelmät sekä hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tämän tutkimuksen on hyväksynyt FCV:n tutkimuseettinen toimikunta (laki 197/19.6.2009). Potilaiden luottamuksellisuusoikeus säilyy tutkimuksen kaikissa vaiheissa.

Haitallisten tapahtumien arviointi ja hallinta

Käyntien aikana potilailta kysytään mahdollisista haittatapahtumista. Lääkäri luokittelee ne vakaviksi tai ei-vakaviksi haittatapahtumiksi. Vakavan haittatapahtuman tulee täyttää yksi tai useampi seuraavista kriteereistä:

1. Kuolema
2. Henkeä uhkaava
3. Sairaalahoito tai nykyisen sairaalahoidon jatkaminen
4. Pysyvä tai merkittävä vamma

Vakavan haittatapahtuman esiintyminen, joka muodostaa vaaran potilaalle ja/tai vaatii välitöntä lääketieteellistä tai kirurgista toimenpidettä, pakottaa hoidon keskeyttämiseen ja asianmukaisen lääketieteellisen hoidon aloittamiseen. Tutkimushenkilöstö ilmoittaa FCV:n haittatapahtumakomitealle (AEC) kaikista vakavista haittatapahtumista 24 tunnin kuluessa sen dokumentoimisesta.

Ei-vakava haittatapahtuma luokitellaan seuraavasti:

1. Lievä: Potilas on tietoinen oireistaan, mutta ne ovat siedettyjä. Lääketieteellistä väliintuloa tai erityistä hoitoa ei tarvita.
2. Keskivaikea: Potilaalla on ongelmia, jotka häiritsevät hänen päivittäistä toimintaansa. Tarvitaan lääketieteellistä väliintuloa tai erityistä hoitoa.
3. Vaikea: Potilas ei pysty työskentelemään tai osallistumaan päivittäisiin toimintoihinsa. Tarvitaan lääketieteellistä väliintuloa tai erityistä hoitoa.

Tutkimushenkilöstö luokittelee mahdollisen haittavaikutusten ja testatun lääkkeen välisen suhteen kliinisen arvionsa ja seuraavien määritelmien perusteella:

1. Ehdottomasti liittyvä: Tapahtuma voidaan täysin selittää testatun lääkkeen antamisella.
2. Todennäköisesti liittyvä: Tapahtuma selittyy todennäköisimmin testatun lääkkeen antamisella, ei muilla lääkkeillä tai potilaan tilalla.
3. Mahdollisesti liittyvä: Tapahtuma voi johtua testatun lääkkeen tai muiden lääkkeiden antamisesta sekä potilaan tilasta.
4. Ei liity asiaan: Tapahtuma selittyy todennäköisimmin joko potilaan tilalla tai muiden lääkkeiden käytöllä, ei testatulla.

Kaikista tapahtumista ilmoitetaan AEC:lle. Vaikka hanke on suunniteltu minimoimaan luontaiset riskit, AEC arvioi huolellisesti kaikki tutkimusmenetelmiin liittyvät haittatapahtumat ja sen hoidosta aiheutuvat kustannukset katetaan tutkimuksen hallinnoinnilla.

Kiitokset Tätä tutkimusta tukee Kolumbian hallinnollisen tiede-, teknologia- ja innovaatioosaston (COLCIENCIAS) apuraha (projektinumero 656649326169).

Kilpailevat intressit Kirjoittaja(t) ilmoittaa, ettei heillä ole kilpailevia etuja.