重复经颅磁刺激治疗地雷受害者幻肢痛的效果：ANTARES (ANTARES)

背景 2007 年，哥伦比亚是世界上杀伤人员地雷受害者人数最多的五个国家之一 [1]。 这些是设计用于在对人和动物施加最小压力（大约 6 Force-Kg）时通过爆炸来伤害或杀死人和动物的小型装置 [2]。 1999 年至 2008 年间，哥伦比亚共报告了 6696 起与这些文物有关的事件，部分原因是这段时间内战冲突加剧，但据估计，由于报告不足，受影响的受试者人数可能更高 [1]。 这个问题对哥伦比亚的公共卫生产生了巨大影响，而受害人（通常是儿童或年轻人）经常遭受严重的身体和心理残疾，导致健康生命年数 (DALYs) 增加，这一事实加剧了这一问题在我们的人口中流失，以及重要的次要经济影响 [1-5]。 Anderson 等人 [3] 估计，有 25% 到 87% 的地雷受害家庭的生活质量受到影响。

在地雷引起的多种身体和心理残疾和后遗症中 [6-8]，最重要的后果之一是继发于截肢的慢性神经性疼痛。 Ketz 对 30 名在战斗中受伤的士兵进行了一项回顾性研究，发现创伤性截肢后幻肢痛 (PLP) 的患病率为 77% [9]。 与这些患者发生神经性疼痛相关的因素包括中枢和外周现象 [10-12]。 对相关组织的直接损伤会产生炎症，在某些情况下，感染会导致释放多种分子，例如氢、钾和花生四烯酸，进而激活和敏感疼痛感受器，导致对任何轻微疼痛的过度反应刺激 [11]。 PLP 发展的另一种机制是受损的周围神经组织长成所谓的“神经瘤”[13、14]。 这些已显示在其细胞膜中表达更高密度的钠通道，从而增加外周伤害感受器的活性 [15]。 这种活动增加会导致位于脊髓背角的神经元突触结构发生变化，从而增加其兴奋性并降低其抑制过程的频率和强度 [11, 16]。 除了脊柱和外周变化外，还发现了脑部改变 [17-24]。 梅尔扎克介绍了神经矩阵理论，认为疼痛是一种多维体验，它涉及一个大型神经网络，能够整合和同时处理来自多个外周受体的信息，处理后的信息永久存在于这些神经回路中，强调了中枢结构的重要性在疼痛的各个方面[25]。 此外，Merzenich 等人 [26] 对成年猴子进行了一项研究，发现在肢体截肢后，初级体感皮层似乎在代表截肢肢体的皮层区域重新排列。

截肢后 PLP 的高患病率导致人们做出了重大努力，以减轻受影响患者的疼痛。 然而，使用阿片类药物、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂和手术等常规药物治疗的结果很差，一般有效率约为 30%，在统计学上并不优于安慰剂 [20, 27-33 ]. 最近，有人提出重复经颅磁刺激 (rTMS) 可以成为治疗神经性疼痛的有效替代方法 [34]。

rTMS 是人脑的一种非侵入性刺激技术，它通过放置在个体头部上方的磁线圈产生的短暂电流产生高强度的小磁场 [35、36]。 在大脑皮层中感应的电流在与刺激平面平行的平面中运行，这种刺激主要影响大脑皮层的那些大脑元素，通过触觉激活锥体细胞 (37)。 使用高频 rTMS (> 1Hz) 可提高受刺激区域的血流量，从而增加大脑活动。 另一方面，低频刺激 (<1 Hz) 会减少大脑活动 [38, 39]。 除了血管变化外，rTMS 还可以诱导多种激素轴的改变，甚至诱导神经递质的产生，例如多巴胺 5-羟色胺、精氨酸、NMDA、牛磺酸和天冬氨酸 [40-43]。 此外，还发现 rTMS 可以调节某些基因的表达，包括 c-fos 和 c-jun，它们是激活蛋白 1 的重要结构成分，激活蛋白 1 是一种特殊的转录因子，有助于调节细胞过程，包括分化、增殖和凋亡。 rTMS 还有助于调节一些肽生物合成途径，例如脑源性神经营养因子 (BDNF) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)，神经元可塑性过程的重要分子 [42-44]。 Li 等人 [45] 使用功能磁共振成像 (fMRI) 观察到，用 1Hz rTMS 刺激左侧背外侧前额叶皮层会立即引起局部血流增加，随后对双侧中前额叶皮层、右侧眼眶进行灌注额叶皮层、左侧海马体、丘脑背中核、双侧壳核、枕核和脑岛。 这些先前的观察表明，除了在受刺激的大脑皮层中产生局部变化外，rTMS 还可能通过不同的大脑回路和连接影响其他皮质和皮质下区域的活动 [46, 47]。

报告的 rTMS 副作用是次要事件，主要与头痛、听觉刺激阈值变化、耳鸣、局部红斑、晕厥发作有关，在某些情况下与受刺激区域相关的轻度和短暂认知障碍 [48-51]。 所描述的最重要的并发症是可能诱发癫痫发作 (<0.1%)；然而，这些癫痫发作与后遗症或癫痫的发展无关 [52-54]。 它的使用有一些医学和非医学禁忌症，例如存在金属颅内、心脏起搏器或听力，以及心律失常、颅内高压、使用降低癫痫发作阈值的药物以及个人或家庭癫痫病史 [55]。

rTMS 首先用于患有继发于三叉神经痛或臂丛神经损伤的慢性神经性疼痛的小群患者 [56-58]。 Lefaucheur 等人 [56] 对 18 名平均年龄为 54 岁的患者进行了一项研究，这些患者表现为一只手的慢性神经性疼痛，对药物治疗有抵抗力。 患者随机接受 3 个 20 分钟的 rTMS 疗程，一个使用低频 (0.5 Hz) 磁刺激，另一个使用高频 (10 Hz)，另一个使用假线圈以评估安慰剂效应。 使用视觉模拟量表 (VAS) 评估每次会议前后的疼痛程度。 在这项研究中，确定接受 10 赫兹 rTMS 的患者与接受 0.5 赫兹 rTMS 刺激的受试者或仅接受安慰剂治疗的受试者相比，疼痛减轻更显着。 随后，Lefaucheur 等人 [57] 在一组 60 名继发于丘脑梗塞、臂丛神经损伤或三叉神经损伤的神经性疼痛患者中重复了这些结果，这些患者接受了间隔三周的两次高频 rTMS，得出的结论是 65%患者报告了他们的症状的一些改善。 同一作者进行了一项研究，其中包括 36 名继发于臂丛神经或三叉神经损伤的神经性疼痛患者。 他们都接受了高频 rTMS。 第一个在两届会议期间举行，后者举行了三届会议。 与之前的研究一样，在每次会议之前和一周之后，使用 VAS 评估疼痛程度。 在初始治疗后的第二天和第四天之间获得了对疼痛的最佳反应，并且这种改善持续了 7 天 [59]。

目标

一般目标 评估 rTMS 治疗杀伤人员地雷受害者幻肢痛的有效性。

具体的目标

1. 确定 rTMS 对 PLP 地雷受害者镇痛作用的强度和持续时间。
2. 确定具有 PLP 的地雷受害者的特征与对 rTMS 的更大反应相关。
3. 确定与 rTMS 在 PLP 杀伤人员地雷受害者中应用相关的不良事件。

研究设计 双盲、随机、安慰剂对照临床试验。

样本量 样本量根据反余弦公式计算，考虑 80% 的功效和 0.05 的 I 类错误，分配成功率为 20% 的对照组和 60% 的活性组。 调整 5% 的丢失率后，招募的患者总数为 54 人（每组 27 人）。

人口 人口将由杀伤人员地雷的受害者组成，他们的一个下肢被截肢并表现出 PLP 的典型症状。 这些患者将从哥伦比亚布卡拉曼加桑坦德大学医院 (HUS) 的假肢康复服务部门和当地非政府组织 (NGO) 招募。 那些同意参与、满足筛选标准且未提出任何排除标准的人将被纳入研究。

纳入标准

1. 18 岁或以上的男性和女性。
2. 被杀伤人员地雷在任何水平的下肢截肢。
3. 符合 PLP 的症状，定义为疼痛感、射击感、刺痛感、钻孔感、挤压感、悸动感和烧灼感或感觉异常或肢体不再存在的任何其他疼痛感。

排除标准

1. 复杂区域疼痛综合征的诊断。
2. 根据研究人员的判断，任何可能改变 PLP 过程的病理学（肿瘤、免疫紊乱等）
3. 先前的癌症诊断。
4. 需要透析治疗的肾功能不全。
5. 怀孕
6. 癫痫病史。
7. 心律失常。
8. 头骨中的金属假体。
9. 严重头部外伤史。
10. 使用三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明）。
11. 使用抗精神病药物（氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等）。
12. 被认为不适合批准其参与研究的精神或神经残疾患者。

学习发展

后勤阶段

此阶段将包括以下活动：

1. 获取项目开发所需的材料。
2. 制作传单、宣传和教育材料、程序手册和病例报告格式 (CRF)。

4. 参与研究人员的培训 5. 治疗的随机化 治疗的随机化将由哥伦比亚心血管基金会 (FCV) 的流行病学家进行。 它将分批进行，以避免将长序列的患者分配到同一组，并减少简单随机化过程中固有的一些偏差。

招募阶段患者将参加 FCV 或参与研究的医生办公室的筛选访问。

筛查访视 在此访视期间，将根据普遍接受的技术进行全面的体检，以评估用于治疗 PLP 的神经性损害、药物和其他疗法。 纳入/排除标准将由神经科医生应用，选定的候选人将被告知该研究。 将要求患者在研究开发期间避免服用新的止痛药。 如果一名患者需要引入新的镇痛治疗来增加疼痛或医生的概念，这将被记录并在数据分析中考虑在内。

初诊和复诊 选定的患者将被安排进行初诊。 在这次访问中，医生将收集有关患者病史、教育水平、社会经济状况和一般状况的信息。 此外，物理治疗师将使用 VAS 对神经性疼痛进行基线评估。 每个患者将随机接受 rTMS，使用双相脉冲刺激器（Magstim Company Ltd，Whitland，UK），以 10 Hz（1200脉冲）在 90% 的静止运动阈值强度下使用“有源”线圈或“假”线圈。 会议将在连续两周内每周进行五天。 刺激将直接作用于截肢肢体对侧的初级运动皮层。

临床评估人员和负责应用疼痛评估量表的人员将对指定组视而不见。 rTMS 将由研究组的非盲成员执行。 参与研究的患者不应事先了解 rTMS 的技术细节。

将通过使用 VAS 测量基线时和每次会话后的疼痛强度来评估反应。 这些测量将在治疗方案结束后 2 周重复进行，以确定 rTMS 镇痛作用的持续时间。

数据库净化阶段将使用内部代码识别每个患者。 考虑到表格中包含的信息是完整和准确的，研究协调员将监督数据的正确收集。 此外，他/她将记录研究期间进行的访问，并验证数据收集是否及时进行。

在完成 CRF 的所有数据输入后，将对结果进行审核，并对检测到的错误进行评估和更正。 信息将由两个不同的人输入到两个不同的数据库中，并将记录进行比较以发现任何差异。 将根据 CRF 更正错误，并记录更正。

统计分析 对于统计分析，将使用 Stata 11.0（StataCorp，College Station，TX，USA）。 描述性分析将根据变量的性质由中位数和比例及其各自的 95% 置信区间组成。 作为色散测量，将计算标准偏差。 将使用 Shapiro-Wilk 检验研究变量的分布，并使用 Levene 检验研究方差的同方差性。 为了检测组之间的任何差异，将根据变量的分布执行 T 检验或 Mann Whitney 检验。 分类变量将使用卡方检验或精确的 Fisher 检验进行比较。 如果需要，将执行多元逻辑回归或协方差分析。

端点

在治疗结束时，将评估以下终点：

1. 神经性疼痛强度的降低百分比。
2. 存在与 rTMS 管理相关的不良事件。

最终报告 将对研究结果进行评估和讨论，并将最终报告提交给赞助该项目的哥伦比亚科学、技术和创新行政部 (COLCIENCIAS)。 结果将提交出版并在科学会议上展示。

伦理方面 本研究将根据赫尔辛基宣言和哥伦比亚立法以及卫生部第 8430/93 号决议进行。 在研究患者入院之前，将解释目标和方法并获得书面知情同意书。 本研究已获得 FCV 研究伦理委员会的批准（第 197 号法案/2009 年 6 月 19 日）。 患者的保密权将在研究的所有阶段得到保护。

不良事件的评估和管理

在访问期间，将询问患者是否存在任何不良事件。 这些将被医生分类为严重或非严重的不良事件。 严重不良事件应符合以下一项或多项标准：

1. 死亡
2. 危及生命
3. 住院或延长当前住院时间
4. 持续性或严重残疾

存在对患者造成任何危害和/或需要立即医疗或手术干预的严重不良事件将迫使停止治疗并开始相关医疗管理。 研究人员将在记录后 24 小时内将任何严重不良事件通知 FCV 的不良事件委员会 (AEC)。

非严重不良事件将分类如下：

1. 轻度：患者知道他/她的症状，但可以忍受。 不需要医疗干预或特殊治疗。
2. 中度：患者出现干扰其日常活动的问题。 需要医疗干预或特殊治疗。
3. 严重：患者无法工作或参加他/她的日常活动。 需要医疗干预或特殊治疗。

不良事件与受试药物之间的可能关系将由研究人员根据其临床判断和以下定义进行分类：

1. 绝对相关：该事件可以通过服用受试药物得到充分解释。
2. 可能相关：该事件最有可能由受试药物的使用来解释，而不是其他药物或患者的状况。
3. 可能相关：该事件可以用受试药物或其他药物的使用以及患者的状况来解释。
4. 不相关：该事件很可能是由患者的状况或使用其他药物而不是所测试的药物来解释的。

所有事件都将报告给 AEC。 尽管该项目旨在将固有风险降至最低，但与研究程序相关的任何不良事件都将由 AEC 仔细评估，其治疗产生的费用由研究管理部门承担。

致谢 这项研究得到了哥伦比亚科学、技术和创新行政部 (COLCIENCIAS)（项目编号 656649326169）的资助。

竞争利益 作者声明他们没有竞争利益。