Efeitos da Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva no Tratamento da Dor do Membro Fantasma em Vítimas de Minas Terrestres: ANTARES (ANTARES)

Antecedentes Em 2007, a Colômbia foi um dos cinco países do mundo com o maior número de vítimas de minas terrestres antipessoal [1]. São pequenos dispositivos projetados para ferir ou matar pessoas e animais, explodindo quando uma pressão mínima é exercida sobre eles (aproximadamente 6 Kg-Força) [2]. Entre 1999 e 2008 houve 6.696 incidentes relatados com esses artefatos na Colômbia, em parte devido a um conflito de guerra civil intensificado neste período de tempo, no entanto, estima-se que o número de indivíduos afetados pode ser maior devido à subnotificação [1]. Este problema teve um enorme impacto na Saúde Pública na Colômbia, agravado pelo fato de que as vítimas, muitas vezes crianças ou adultos jovens, freqüentemente sofrem graus significativos de incapacidades físicas e psicológicas, levando a um aumento no número de anos de vida saudável (DALYs) perdidos em nossa população, juntamente com importantes impactos econômicos secundários [1-5]. Anderson et al [3] estimaram que a qualidade de vida é afetada em 25 a 87% das famílias com um parente vítima de mina terrestre.

Dentre as múltiplas incapacidades e sequelas físicas e psicológicas decorrentes das minas terrestres [6-8], uma das consequências mais importantes é a dor neuropática crônica secundária à amputação. Ketz realizou um estudo retrospectivo entre 30 soldados feridos em combate, encontrando uma prevalência de 77% de Dor Fantasma do Membro (PLP) após amputação traumática [9]. Os fatores associados ao desenvolvimento de dor neuropática nesses pacientes incluem fenômenos centrais e periféricos [10-12]. O dano direto ao tecido envolvido produz inflamação e, em alguns casos, infecção que induz a liberação de várias moléculas, como hidrogênio, potássio e ácido araquidônico, que por sua vez, ativam e sensibilizam os receptores de dor, levando a respostas exageradas a qualquer dor mínima estímulos [11]. Outro mecanismo proposto para o desenvolvimento de PLP é o fato de que os tecidos nervosos periféricos danificados crescem nos chamados "neuromas" [13, 14]. Estes demonstraram expressar uma maior densidade de canais de sódio em suas membranas celulares, aumentando a atividade de nociceptores periféricos [15]. Essa atividade aumentada leva a alterações na estrutura sináptica dos neurônios localizados no corno dorsal da medula espinhal, aumentando sua excitabilidade, bem como reduzindo a frequência e a intensidade de seus processos inibitórios [11, 16]. Além das alterações espinhais e periféricas, também foram encontradas alterações encefálicas [17-24]. Melzack introduziu a teoria da neuromatriz, que sugeria que a dor é uma experiência multidimensional, que envolve uma grande rede neural que permite a integração e o processamento simultâneo de informações de múltiplos receptores periféricos com as informações processadas permanentemente nesses circuitos neurais, enfatizando a importância das estruturas centrais em todos os aspectos da dor [25]. Além disso, Merzenich et al [26] realizaram um estudo em macacos adultos, descobrindo que após a amputação de um membro, o córtex somatossensorial primário parece se reorganizar nas áreas corticais que representam o membro amputado.

A alta prevalência de PLP após a amputação tem levado a grandes esforços para diminuir a dor nos pacientes afetados. No entanto, os resultados usando tratamento médico convencional, incluindo opiáceos, antagonistas dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e cirurgia, são ruins, com uma taxa de eficácia geral de cerca de 30%, não estatisticamente melhor do que o placebo [20, 27-33 ]. Recentemente, foi proposto que a Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (rTMS) pode ser uma alternativa eficaz no tratamento da dor neuropática [34].

A rTMS é uma técnica de estimulação não invasiva do cérebro humano que gera um pequeno campo magnético de alta intensidade através de uma breve corrente elétrica gerada por uma bobina magnética colocada sobre a cabeça do indivíduo [35, 36]. As correntes elétricas induzidas no córtex cerebral correm em um plano paralelo ao plano da estimulação, de forma que esta estimulação afeta principalmente aqueles elementos cerebrais do córtex cerebral ativando as células piramidais transinapticamente (37). O uso de rTMS de alta frequência (> 1Hz) aumenta o fluxo sanguíneo na área estimulada, induzindo um aumento da atividade cerebral. Por outro lado, a estimulação de baixa frequência (<1 Hz) reduz a atividade cerebral [38, 39]. Além das alterações vasculares, a rTMS pode induzir modificações em diversos eixos hormonais e até mesmo na produção de neurotransmissores, como dopamina, serotonina, arginina, NMDA, taurina e aspartato [40-43]. Além disso, descobriu-se que o rTMS pode regular a expressão de alguns genes, incluindo c-fos e c-jun, que são componentes estruturais vitais da proteína ativadora 1, um fator de transcrição especial que ajuda a regular os processos celulares, incluindo diferenciação, proliferação e apoptose. O rTMS também ajuda a modular algumas vias biossintéticas de peptídeos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a proteína glial fibrilar ácida (GFAP), moléculas importantes para os processos de plasticidade neuronal [42-44]. Usando ressonância magnética funcional (fMRI), Li et al [45], observaram que a estimulação com 1Hz rTMS no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo induziu um aumento imediato no fluxo sanguíneo local, seguido por perfusão do córtex pré-frontal médio bilateral, orbital direito córtex frontal, hipocampo esquerdo, núcleo médio-dorsal do tálamo, putâmen bilateral, pulvinar e ínsula. Essas observações anteriores sugerem que, além de produzir alterações locais no córtex cerebral estimulado, a rTMS também pode influenciar a atividade de outras regiões corticais e subcorticais por meio de diferentes circuitos e conexões cerebrais [46, 47].

Os efeitos colaterais relatados da rTMS são eventos menores, principalmente relacionados com cefaléia, alterações no limiar de estimulação da audição, zumbido, eritema local, episódios de síncope e, em alguns casos, distúrbios cognitivos leves e transitórios relacionados à área estimulada [48-51]. A complicação mais importante descrita foi a possível indução de convulsões (<0,1%); no entanto, essas convulsões não foram associadas a sequelas ou ao desenvolvimento de epilepsia [52-54]. Existem algumas contraindicações médicas e não médicas ao seu uso, tais como, presença de marca-passos endocranianos, cardíacos ou auditivos metálicos, assim como arritmias cardíacas, hipertensão intracraniana, uso de medicamentos que diminuam o limiar convulsivo e alterações pessoais ou familiares história de epilepsia [55].

A rTMS foi usada pela primeira vez em pequenos grupos de pacientes que sofriam de dor neuropática crônica secundária à neuralgia do trigêmeo ou lesão do plexo braquial [56-58]. Lefaucheur et al [56] realizaram um estudo em 18 pacientes com idade média de 54 anos, apresentando dor neuropática crônica em uma das mãos, resistente ao tratamento medicamentoso. Os pacientes foram randomizados para três sessões de vinte minutos de rTMS, uma com estimulação magnética de baixa frequência (0,5 Hz), outra com alta frequência (10 Hz) e outra com sham coil para avaliar o efeito placebo. O nível de dor antes e depois de cada sessão foi avaliado por meio da Escala Visual Analógica (EVA). Neste estudo, foi determinado que os pacientes submetidos a rTMS de 10 Hz perceberam uma redução mais significativa da dor em comparação com indivíduos que receberam estimulação com 0,5 Hz rTMS ou com aqueles que receberam apenas tratamento com placebo. Posteriormente, Lefaucheur et al [57] replicaram esses resultados em um grupo de 60 pacientes com dor neuropática secundária a infarto talâmico, lesão do plexo braquial ou lesão do nervo trigêmeo, submetidos a duas sessões de EMTr de alta frequência separadas por três semanas, concluindo que 65% dos pacientes relataram alguma melhora de seus sintomas. O mesmo autor realizou um estudo que incluiu 36 pacientes com dor neuropática secundária a lesões do plexo braquial ou do nervo trigêmeo. Todos receberam rTMS de alta frequência. O primeiro durante duas sessões e o segundo recebeu três sessões. Assim como nos estudos anteriores, o nível de dor foi avaliado, antes de cada sessão e uma semana após, por meio da EVA. A melhor resposta à dor foi obtida entre o segundo e o quarto dia após o tratamento inicial e essa melhora foi mantida por um período de sete dias [59].

Objetivos

Objetivo Geral Avaliar a eficácia da rTMS no tratamento da dor do membro fantasma em vítimas de minas terrestres antipessoal.

Objetivos específicos

1. Determinar a intensidade e a duração dos efeitos analgésicos da rTMS em pacientes vítimas de minas terrestres com PLP.
2. Identificar as características das vítimas de minas terrestres com PLP associadas a uma maior resposta ao rTMS.
3. Identificar eventos adversos associados à aplicação de rTMS em vítimas de minas terrestres antipessoal com PLP.

Desenho do estudo Ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado de acordo com a fórmula arco cosseno considerando um poder de 80% e um erro tipo I de 0,05, atribuindo uma taxa de sucesso de 20% no grupo controle e 60% no grupo ativo. Após ajuste para uma taxa de perda de 5%, o número total de pacientes a serem recrutados foi de 54 (27 pacientes por grupo).

População A população será composta por pacientes vítimas de minas terrestres antipessoal, que tiveram amputação de um dos membros inferiores e apresentam sintomas clássicos de PLP. Os pacientes serão recrutados no serviço de reabilitação física do Hospital Universitário de Santander (HUS), Bucaramanga, Colômbia e Organizações Não Governamentais (ONGs) locais. Aqueles que consentirem em participar, preencherem os critérios de triagem e não apresentarem nenhum critério de exclusão serão incluídos no estudo.

Critério de inclusão

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais.
2. Amputação em qualquer nível de um membro inferior por minas terrestres antipessoal.
3. Sintomas compatíveis com PLP, definidos como sensação dolorosa, sensação de tiro, facada, perfuração, aperto, latejamento e queimação ou parestesia ou qualquer outra sensação de dor em um membro que não existe mais.

Critério de exclusão

1. Diagnóstico de síndrome complexa de dor regional.
2. Qualquer patologia que com base no julgamento do pesquisador possa alterar o curso da PLP (neoplasias, distúrbios imunológicos, etc.)
3. Diagnóstico prévio de câncer.
4. Insuficiência renal que requer tratamento de diálise.
5. Gravidez
6. História da epilepsia.
7. Arritmia cardíaca.
8. Próteses metálicas no crânio.
9. História de traumatismo craniano grave.
10. Uso de antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina).
11. Uso de medicação antipsicótica (clorpromazina, levomepromazina, haloperidol, clozapina, olanzapina, etc.).
12. Pacientes portadores de deficiência mental ou neurológica considerados não aptos para aprovar sua participação no estudo.

Desenvolvimento do estudo

Fase logística

Esta fase incluirá as seguintes atividades:

1. Aquisição dos materiais necessários para o desenvolvimento do projeto.
2. Elaboração de flyers, material promocional e educativo, manual de procedimentos e Case Report Format (CRF).

4. Treinamento do pessoal que participará do estudo 5. Randomização do tratamento A randomização do tratamento será realizada por um epidemiologista da Fundação Cardiovascular da Colômbia (FCV). Será feito em blocos, a fim de evitar longas sequências de pacientes alocados no mesmo grupo e reduzir alguns vieses inerentes ao processo simples de randomização.

Fase de Recrutamento Os pacientes comparecerão à visita de triagem no FCV ou nos consultórios dos médicos envolvidos no estudo.

Visita de triagem Durante esta visita, um check-up médico completo, baseado em técnicas universalmente aceitas, avaliará o comprometimento neuropático, medicamentos e outras terapias usadas para o tratamento de PLP. Os critérios de inclusão/exclusão serão aplicados por um neurologista e os candidatos selecionados serão informados sobre o estudo. Será solicitado aos pacientes que evitem o consumo de novos medicamentos analgésicos durante o desenvolvimento do estudo. Se um paciente necessitar da introdução de um novo tratamento analgésico para aumento da dor ou conceito do médico, isso será registrado e levado em consideração na análise dos dados.

Consultas iniciais e de acompanhamento Os pacientes selecionados serão agendados para a consulta inicial. Nesta visita, informações sobre o histórico médico do paciente, nível educacional, situação socioeconômica e estado geral serão coletadas por um médico. Além disso, um fisioterapeuta realizará uma avaliação inicial da dor neuropática usando um VAS. Cada paciente será randomizado para receber rTMS, usando um estimulador de pulso bifásico (Magstim Company Ltd, Whitland, Reino Unido), em uma série de 20 trens de 6 s de duração (intervalo entre 54 s) a uma taxa de estimulação de 10 Hz (1200 pulsos) a uma intensidade de 90% do limiar motor de repouso usando uma bobina "ativa" ou uma bobina "simulada". As sessões serão administradas cinco dias por semana durante duas semanas consecutivas. A estimulação será direcionada ao córtex motor primário contralateral ao membro amputado.

Os avaliadores clínicos e os responsáveis ​​pela aplicação das escalas de avaliação da dor serão cegos quanto ao grupo designado. O rTMS será realizado por um membro não cego do grupo de pesquisa. Os pacientes incluídos no estudo não devem ter conhecimento prévio dos detalhes técnicos da rTMS.

A resposta será avaliada medindo a intensidade da dor no início e após cada sessão usando um VAS. Essas medições serão repetidas 2 semanas após o término do esquema de tratamento, a fim de determinar a duração do efeito analgésico da rTMS.

Fase de depuração da base de dados Cada paciente será identificado por meio de um código interno. O coordenador do estudo monitorará a correta coleta de dados, levando em consideração que as informações contidas nos formulários sejam completas e precisas. Além disso, manterá um registro das visitas realizadas durante o estudo e verificará se a coleta de dados é realizada em tempo hábil.

Depois de concluir toda a entrada de dados no CRF, os resultados serão auditados e os erros detectados avaliados e corrigidos. As informações serão inseridas em dois bancos de dados diferentes por duas pessoas diferentes e os registros serão comparados para detectar qualquer discrepância. Os erros serão corrigidos de acordo com o CRF, e as correções registradas.

Análise estatística Para a análise estatística, será utilizado o Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, EUA). A análise descritiva será composta por medianas e proporções de acordo com a natureza das variáveis, com seus respectivos intervalos de confiança de 95%. Como uma medida de dispersão, o Desvio Padrão será calculado. A distribuição das variáveis ​​será estudada pelo teste de Shapiro-Wilk e a homocedasticidade das variâncias pelo teste de Levene. Para detectar qualquer diferença entre os grupos, um teste t ou um teste de Mann Whitney será realizado de acordo com a distribuição das variáveis. As variáveis ​​categóricas serão comparadas por meio do teste Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Se necessário, será realizada uma regressão logística múltipla ou uma análise de covariância.

Terminais

No final do tratamento, os seguintes pontos finais serão avaliados:

1. Redução percentual da intensidade da dor neuropática.
2. Presença de eventos adversos relacionados à administração de rTMS.

Relatório Final Os resultados do estudo serão avaliados e discutidos e um relatório final será apresentado ao Departamento Administrativo de Ciência, Tecnologia e Inovação da Colômbia (COLCIENCIAS), entidade patrocinadora do projeto. Os resultados serão submetidos para publicação e apresentados em reuniões científicas.

Aspectos éticos Este estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e a legislação colombiana, seguindo a resolução do Ministério da Saúde nº 8430/93. Antes da admissão dos pacientes no estudo, os objetivos e a metodologia serão explicados e um consentimento informado por escrito será obtido. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCV (Ato nº 197/19 de junho de 2009). O direito à confidencialidade dos pacientes será mantido em todas as fases do estudo.

Avaliação e gerenciamento de eventos adversos

Durante as visitas, os pacientes serão questionados sobre a presença de eventos adversos. Estes serão classificados pelo médico como eventos adversos graves ou não graves. Um evento adverso grave deve atender a um ou mais dos seguintes critérios:

1. Morte
2. com risco de vida
3. Hospitalização ou prolongamento de uma internação atual
4. Incapacidade persistente ou significativa

A presença de um evento adverso grave que represente algum risco para o paciente e/ou requeira intervenção médica ou cirúrgica imediata obrigará à descontinuação do tratamento e início da conduta médica pertinente. A equipe de pesquisa notificará o Comitê de Eventos Adversos (AEC) do FCV sobre qualquer evento adverso grave dentro de 24 horas após sua documentação.

Um evento adverso não grave será classificado da seguinte forma:

1. Leve: O paciente está ciente de seus sintomas, mas estes são toleráveis. Não é necessária intervenção médica ou tratamento específico.
2. Moderado: O paciente apresenta problemas que interferem em suas atividades diárias. É necessária intervenção médica ou tratamento específico.
3. Grave: O paciente é incapaz de trabalhar ou realizar suas atividades diárias. É necessária intervenção médica ou tratamento específico.

A possível relação entre os eventos adversos e o medicamento testado será classificada pela equipe de pesquisa com base em seu julgamento clínico e nas seguintes definições:

1. Definitivamente relacionado: O evento pode ser totalmente explicado pela administração do medicamento testado.
2. Provavelmente relacionado: é mais provável que o evento seja explicado pela administração do medicamento testado, em vez de outros medicamentos ou pela condição do paciente.
3. Possivelmente relacionado: O evento pode ser explicado pela administração do medicamento testado ou outros medicamentos, bem como pela condição do paciente.
4. Não relacionado: é mais provável que o evento seja explicado pela condição do paciente ou pelo uso de outros medicamentos, em vez do testado.

Todos os eventos serão relatados ao AEC. Embora o projeto tenha sido desenhado para minimizar os riscos inerentes, qualquer evento adverso relacionado aos procedimentos do estudo será criteriosamente avaliado pelo AEC e os custos gerados pelo seu tratamento serão cobertos pela administração do estudo.

Agradecimentos Este estudo é apoiado por uma bolsa do Departamento Administrativo de Ciência, Tecnologia e Inovação da Colômbia (COLCIENCIAS) (Projeto N. 656649326169).

Interesses conflitantes O(s) autor(es) declara(m) não ter interesses conflitantes.