반복적 경두개자기자극이 지뢰피해자의 환상지통증 치료에 미치는 영향: ANTARES (ANTARES)

배경 2007년 콜롬비아는 세계에서 대인 지뢰 희생자가 가장 많은 5개국 중 하나였습니다 [1]. 이들은 최소한의 압력(약 6 Force-Kg)이 가해질 때 폭발하여 사람과 동물을 다치게 하거나 죽이도록 설계된 소형 장치입니다[2]. 1999년에서 2008년 사이에 콜롬비아에서 이러한 유물에 대해 6,696건의 사건이 보고되었으며, 부분적으로는 이 기간 동안 강화된 내전 충돌 때문이었습니다. 이 문제는 콜롬비아의 공중 보건에 막대한 영향을 미쳤으며, 종종 어린이나 청소년인 피해자가 상당한 정도의 신체적, 심리적 장애를 겪는 경우가 많아 건강 수명(DALY)이 증가한다는 사실로 인해 악화되었습니다. 중요한 2차 경제적 영향과 함께 우리 인구에서 손실됩니다[1-5]. Anderson 등[3]은 지뢰에 상대적으로 피해를 입은 가족의 25~87%에서 삶의 질이 영향을 받는 것으로 추정했습니다.

지뢰로 인한 여러 가지 신체적, 심리적 장애와 후유증[6-8] 중에서 가장 중요한 결과 중 하나는 절단에 따른 이차적인 만성 신경병성 통증입니다. Ketz는 전투에서 부상을 입은 30명의 군인을 대상으로 후향적 연구를 수행하여 외상성 절단 후 환상 사지 통증(PLP)의 유병률이 77%임을 발견했습니다[9]. 이러한 환자에서 신경병성 통증의 발생과 관련된 요인으로는 중추 및 말초 현상이 있다[10-12]. 관련된 조직에 대한 직접적인 손상은 염증을 일으키고, 어떤 경우에는 수소, 칼륨 및 아라키돈산과 같은 여러 분자의 방출을 유도하는 감염을 일으켜 통증 수용체를 활성화하고 민감하게 만들어 최소한의 고통에도 과장된 반응을 일으킵니다. 자극 [11]. PLP 발달을 위해 제안된 또 다른 메커니즘은 손상된 말초 신경 조직이 소위 "신경종"으로 성장한다는 사실입니다[13, 14]. 이들은 세포막에서 더 큰 밀도의 나트륨 채널을 발현하여 말초 통각 수용기의 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[15]. 이러한 증가된 활동은 척수의 후각에 위치한 뉴런의 시냅스 구조에 변화를 일으켜 흥분성을 증가시킬 뿐만 아니라 억제 과정의 빈도와 강도를 감소시킵니다[11, 16]. 척추 및 말초 변화 외에도 뇌 변화도 발견되었습니다[17-24]. Melzack은 통증이 다차원적 경험이라고 제안한 뉴로매트릭스 이론을 소개했습니다. 이 이론은 신경 회로에서 영구적으로 처리된 정보와 함께 여러 말초 수용체의 정보를 통합하고 동시에 처리할 수 있는 대규모 신경망을 포함하여 중앙 구조의 중요성을 강조했습니다. 통증의 모든 측면에서 [25]. 또한 Merzenich 등[26]은 성체 원숭이를 대상으로 한 연구에서 사지 절단 후 일차 체감각 피질이 절단된 사지를 나타내는 피질 영역에서 자체적으로 재배열하는 것으로 나타났습니다.

절단 후 PLP의 높은 유병률은 영향을 받는 환자의 통증을 줄이기 위한 주요 노력으로 이어졌습니다. 그러나 아편류, N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체 길항제 및 수술을 포함한 기존의 의학적 치료를 사용한 결과는 일반적 효능률이 약 30%로 좋지 않아 위약보다 통계적으로 더 나은 것은 아니다[20, 27-33 ]. 최근 반복적인 경두개자기자극술(rTMS)이 신경병성 통증 치료에 효과적인 대안이 될 수 있다는 제안이 나왔다[34].

rTMS는 개인의 머리 위에 놓인 자기 코일에 의해 생성된 짧은 전류를 통해 고강도의 작은 자기장을 생성하는 인간 뇌의 비침습적 자극 기술입니다[35, 36]. 대뇌 피질에서 유도된 전류는 자극의 평면에 평행한 평면으로 흐르고, 이 자극은 주로 대뇌 피질의 뇌 요소에 영향을 미쳐 피라미드 세포를 transinaptically 활성화합니다(37). 고주파 rTMS(> 1Hz)의 사용은 자극받은 부위의 혈류를 증가시켜 뇌 활동을 증가시킵니다. 반면 저주파 자극(<1 Hz)은 뇌 활동을 감소시킵니다[38, 39]. 혈관 변화 외에도 rTMS는 여러 호르몬 축과 도파민 세로토닌, 아르기닌, NMDA, 타우린 및 아스파르테이트와 같은 신경 전달 물질의 생산에서도 변형을 유도할 수 있습니다[40-43]. 또한 rTMS는 분화, 증식 및 세포 사멸을 포함한 세포 과정을 조절하는 데 도움이 되는 특수 전사 인자인 활성제 단백질 1의 중요한 구조적 구성 요소인 c-fos 및 c-jun을 포함한 일부 유전자의 발현을 조절할 수 있음이 밝혀졌습니다. rTMS는 또한 신경 가소성 과정에 중요한 분자인 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 및 신경교 섬유질 산성 단백질(GFAP)과 같은 일부 펩티드 생합성 경로를 조절하는 데 도움이 됩니다[42-44]. fMRI(기능적 자기 공명 영상)를 사용하여 Li 등[45]은 왼쪽 배외측 전두엽 피질에 1Hz rTMS로 자극하면 국소 혈류가 즉시 증가한 후 양측 중간 전두엽 피질, 오른쪽 안와 전두엽 피질, 왼쪽 해마, 시상의 중배 핵, 양측 조가비, pulvinar 및 insula. 이러한 이전 관찰은 자극된 대뇌 피질에서 국소적 변화를 생성하는 것 외에도 rTMS가 다른 뇌 회로 및 연결을 통해 다른 피질 및 피질 하부 영역의 활동에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다[46, 47].

rTMS의 보고된 부작용은 주로 두부통증, 청력 자극 역치의 변화, 이명, 국소 홍반, 실신 에피소드 및 경우에 따라 자극된 영역과 관련된 경미하고 일시적인 인지 장애와 관련된 경미한 사건입니다[48-51]. 기술된 가장 중요한 합병증은 가능한 발작 유도(<0.1%); 그러나 이러한 발작은 후유증이나 간질 발병과 관련이 없습니다[52-54]. 금속 내두개, 심장 박동기 또는 청력, 심장 부정맥, 두개내 고혈압, 발작 역치를 낮추는 약물 사용, 개인 또는 가족과 같은 사용에 대한 일부 의학적 및 비의학적 금기 사항이 있습니다. 간질 병력 [55].

rTMS는 삼차신경통이나 상완 신경총 손상에 이차적인 만성 신경병성 통증을 앓고 있는 소규모 환자 그룹에 처음 사용되었습니다[56-58]. Lefaucheur 등[56]은 평균 연령이 54세인 18명의 환자를 대상으로 연구를 수행했으며, 약물 치료에 내성이 있는 한쪽 손의 만성 신경병성 통증을 나타냈다. 환자들은 rTMS의 3회 20분 세션 동안 무작위 배정되었으며, 하나는 저주파(0.5Hz) 자기 자극, 다른 하나는 고주파(10Hz), 다른 하나는 가짜 코일로 위약 효과를 평가했습니다. VAS(Visual Analog Scale)를 이용하여 각 회기 전후의 통증 정도를 평가하였다. 이 연구에서 10Hz rTMS를 받은 환자는 0.5Hz rTMS로 자극을 받은 피험자 또는 위약 치료만 받은 피험자에 비해 통증이 더 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 그 후, Lefaucheur 등[57]은 시상 경색, 상완 신경총 손상 또는 삼차 신경 손상에 이차적인 신경병성 통증이 있는 60명의 환자 그룹에서 이러한 결과를 복제했으며, 이들은 3주 간격으로 고주파수 rTMS의 2회 세션을 받았고, 65%가 의 환자가 증상이 약간 호전되었다고 보고했습니다. 같은 저자는 상완 신경총 또는 삼차 신경 손상에 이차적인 신경병성 통증이 있는 36명의 환자를 포함하는 연구를 수행했습니다. 그들 모두는 고주파 rTMS를 받았습니다. 첫 번째는 두 세션 동안, 후자는 세 세션을 받았습니다. 이전 연구에서와 같이 VAS를 사용하여 각 세션 전과 1주 후에 통증 수준을 평가했습니다. 통증에 대한 가장 좋은 반응은 초기 치료 후 2일에서 4일 사이에 얻어졌으며 이러한 개선은 7일 동안 유지되었다[59].

목표

일반 목적 대인 지뢰 피해자의 환상지 통증 치료를 위한 rTMS의 효과를 평가합니다.

특정 목표

1. PLP가 있는 지뢰 피해자 환자에서 rTMS의 진통 효과의 강도와 지속 시간을 결정합니다.
2. rTMS에 대한 더 큰 반응과 관련된 PLP로 지뢰 피해자의 특성을 식별합니다.
3. PLP로 대인 지뢰 피해자에게 rTMS 적용과 관련된 부작용을 확인합니다.

연구 설계 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 임상 시험.

표본 크기 검정력 80%, 제1종 오류 0.05를 고려하여 아크 코사인 공식에 따라 표본 크기를 계산하였으며, 성공률은 대조군이 20%, 활동군이 60%였다. 손실률 5%를 조정한 후 모집할 총 환자 수는 54명(그룹당 27명)이었다.

인구 인구는 하지 중 하나를 절단하고 PLP의 전형적인 증상을 보이는 대인 지뢰 피해자 환자로 구성됩니다. 환자들은 콜롬비아 부카라망가 산탄데르 대학 병원(Hospital Universitario de Santander, HUS)과 지역 비정부 기구(NGO)의 신체 재활 서비스에서 모집될 것입니다. 참여에 동의하고 선별 기준을 충족하며 제외 기준을 제시하지 않는 사람들이 연구에 포함됩니다.

포함 기준

1. 18세 이상의 남녀.
2. 대인 지뢰에 의한 하지의 모든 수준 절단.
3. 고통스러운 감각, 쏘는 느낌, 찌르는 느낌, 지루함, 쥐어짜는 느낌, 욱신거림 및 화끈거림 또는 감각 이상 또는 더 이상 존재하지 않는 팔다리의 기타 통증 감각으로 정의되는 PLP와 호환되는 증상.

제외 기준

1. 복합부위통증증후군의 진단.
2. PLP 과정을 변경할 수 있는 연구자의 판단에 근거한 모든 병리(신생물, 면역 장애 등)
3. 암의 이전 진단.
4. 투석 치료가 필요한 신부전.
5. 임신
6. 간질의 역사.
7. 심장 부정맥.
8. 두개골의 금속 보철물.
9. 심한 두부 외상의 병력.
10. 삼환계 항우울제(아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민) 사용.
11. 항정신병 약물(클로르프로마진, 레보메프로마진, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀 등)의 사용.
12. 연구 참여를 승인하기에 적합하지 않은 것으로 간주되는 정신적 또는 신경학적 장애가 있는 환자.

연구 개발

물류 단계

이 단계에는 다음 활동이 포함됩니다.

1. 프로젝트 개발에 필요한 자재 확보.
2. 전단지, 판촉 및 교육 자료, 절차 설명서 및 사례 보고서 형식(CRF)의 정교화.

4. 연구에 참여할 직원의 교육 5. 치료의 무작위화 치료의 무작위화는 Fundación Cardiovascular de Colombia(FCV)의 역학자가 수행합니다. 동일한 그룹에 할당된 환자의 긴 시퀀스를 피하고 단순 무작위화 프로세스에 내재된 편향을 줄이기 위해 블록 단위로 수행됩니다.

모집 단계 환자는 FCV 또는 연구에 참여하는 의사의 사무실에서 선별 방문에 참석합니다.

스크리닝 방문 이 방문 동안 보편적으로 허용되는 기술을 기반으로 하는 완전한 건강 검진은 PLP 치료에 사용되는 신경병성 손상, 약물 및 기타 요법을 평가합니다. 포함/제외 기준은 신경과 전문의가 적용하고 선택된 후보자에게 연구에 대한 정보를 제공합니다. 연구가 진행되는 동안 환자에게 새로운 진통제 복용을 피하도록 요청할 것입니다. 한 명의 환자가 통증 증가 또는 의사의 개념에 대한 새로운 진통제 도입이 필요한 경우 이를 기록하고 데이터 분석에서 고려합니다.

초기 및 후속 방문 선택된 환자는 초기 방문 일정이 잡힙니다. 이 방문에서 의사는 환자의 병력, 교육 수준, 사회 경제적 지위 및 일반 상태에 대한 정보를 수집합니다. 또한 물리 치료사는 VAS를 사용하여 신경병성 통증에 대한 기본 평가를 수행합니다. 각 환자는 이상 펄스 자극기(Magstim Company Ltd, Whitland, UK)를 사용하여 10 Hz(1200 펄스) "활성" 코일 또는 "가짜" 코일을 사용하여 90% 나머지 모터 임계값의 강도에서. 세션은 연속 2주 동안 주 5일 진행됩니다. 자극은 절단된 사지와 반대측인 일차 운동 피질로 향하게 됩니다.

임상 평가자와 통증 평가 척도를 적용하는 책임자는 할당된 그룹에 대해 눈이 멀게 됩니다. rTMS는 연구 그룹의 맹인이 아닌 구성원에 의해 수행됩니다. 연구에 포함된 환자는 rTMS의 기술적 세부 사항에 대한 사전 지식이 없어야 합니다.

VAS를 사용하여 기준선과 각 세션 후에 통증 강도를 측정하여 반응을 평가합니다. 이러한 측정은 rTMS의 진통 효과 지속 시간을 결정하기 위해 치료 계획 종료 후 2주에 반복됩니다.

데이터베이스 정화 단계 각 환자는 내부 코드를 사용하여 식별됩니다. 연구 코디네이터는 양식에 포함된 정보가 완전하고 정확한지 고려하여 적절한 데이터 수집을 모니터링합니다. 또한 연구 기간 동안 수행된 방문 기록을 보관하고 데이터 수집이 적시에 수행되는지 확인합니다.

CRF에 대한 모든 데이터 입력을 완료한 후 결과를 감사하고 감지된 오류를 평가하고 수정합니다. 정보는 서로 다른 두 사람이 두 개의 서로 다른 데이터베이스에 입력하고 불일치를 감지하기 위해 비교 기록합니다. 오류는 CRF에 따라 수정되고 수정 사항이 등록됩니다.

통계분석 통계분석은 Stata 11.0(StataCorp, College Station, TX, USA)을 사용한다. 기술 분석은 각각의 95% 신뢰 구간과 함께 변수의 특성에 따라 중앙값과 비율로 구성됩니다. 분산 측정으로 표준 편차가 계산됩니다. 변수의 분포는 Shapiro-Wilk 테스트와 Levene 테스트를 통한 분산의 동질성을 사용하여 연구합니다. 그룹 간의 차이를 감지하기 위해 변수 분포에 따라 T-테스트 또는 Mann Whitney 테스트를 수행합니다. 범주형 변수는 카이 제곱 테스트 또는 정확한 피셔 테스트를 사용하여 비교됩니다. 필요한 경우 다중 로지스틱 회귀 또는 공분산 분석이 수행됩니다.

끝점

치료 종료 시 다음 종점을 평가합니다.

1. 신경병증성 통증 강도의 백분율 감소.
2. rTMS 투여와 관련된 부작용의 존재.

최종 보고서 연구 결과를 평가 및 논의하고 최종 보고서를 프로젝트를 후원하는 기관인 콜롬비아 과학기술혁신부(COLCIENCIAS)에 제출합니다. 결과는 출판을 위해 제출되고 과학 회의에서 발표될 것입니다.

윤리적 측면 이 연구는 보건부 결의안 No. 8430/93에 따라 헬싱키 선언 및 콜롬비아 법률에 따라 수행됩니다. 연구에 환자를 등록하기 전에 목적과 방법론을 설명하고 서면 동의서를 얻습니다. 본 연구는 FCV 연구윤리위원회의 승인을 받았습니다(법률 # 197/2009년 6월 19일). 기밀 유지에 대한 환자의 권리는 연구의 모든 단계에서 유지됩니다.

부작용 평가 및 관리

방문하는 동안 환자는 부작용의 존재에 대해 질문을 받게 됩니다. 이들은 심각한 또는 심각하지 않은 부작용으로 의사에 의해 분류됩니다. 심각한 부작용은 다음 기준 중 하나 이상을 충족해야 합니다.

1. 죽음
2. 생명을 위협하는
3. 입원 또는 현재 입원 기간의 연장
4. 지속적이거나 중대한 장애

환자에 대한 위험을 나타내는 심각한 이상 반응의 존재 및/또는 즉각적인 의학적 또는 외과적 개입이 필요한 경우 치료를 중단하고 적절한 의학적 관리를 시작해야 합니다. 연구 직원은 문서화 후 24시간 이내에 심각한 부작용을 FCV의 부작용 위원회(AEC)에 알릴 것입니다.

심각하지 않은 부작용은 다음과 같이 분류됩니다.

1. 경증: 환자가 자신의 증상을 알고 있지만 견딜 수 있습니다. 의료 개입이나 특정 치료가 필요하지 않습니다.
2. 중등도: 환자는 일상 활동을 방해하는 문제를 나타냅니다. 의료 개입 또는 특정 치료가 필요합니다.
3. 중증: 환자가 일을 하거나 일상 활동에 참석할 수 없습니다. 의료 개입 또는 특정 치료가 필요합니다.

부작용과 시험 약물 사이의 가능한 관계는 임상적 판단과 다음 정의에 따라 연구 직원이 분류합니다.

1. 확실하게 관련됨: 사건은 테스트된 약물의 투여로 완전히 설명될 수 있습니다.
2. 아마도 관련된 것: 사건은 다른 약물이나 환자의 상태보다는 테스트된 약물의 투여에 의해 설명될 가능성이 가장 높습니다.
3. 관련 가능성 있음: 사건은 테스트된 약물 또는 기타 약물의 투여와 환자의 상태로 설명될 수 있습니다.
4. 관련 없음: 사건은 테스트된 약물보다는 환자의 상태나 다른 약물의 사용으로 설명될 가능성이 가장 높습니다.

모든 이벤트는 AEC에 보고됩니다. 이 프로젝트는 내재된 위험을 최소화하도록 설계되었지만 연구 절차와 관련된 부작용은 AEC에서 신중하게 평가하고 치료로 인해 발생하는 비용은 연구 관리에서 부담합니다.

Acknowledgements 이 연구는 과학, 기술 및 혁신의 콜롬비아 관리 부서(COLCIENCIAS)(프로젝트 N. 656649326169)의 보조금으로 지원됩니다.

경쟁적 이해관계 저자(들)는 경쟁적 이해관계가 없음을 선언합니다.