Efekty powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu fantomowego bólu kończyn u ofiar min lądowych: ANTARES (ANTARES)

Kontekst W 2007 roku Kolumbia była jednym z pięciu krajów na świecie o największej liczbie ofiar min przeciwpiechotnych [1]. Są to małe urządzenia przeznaczone do ranienia lub zabijania ludzi i zwierząt poprzez eksplozję, gdy wywierany jest na nie minimalny nacisk (około 6 Force-Kg) [2]. W latach 1999-2008 zgłoszono 6696 incydentów z tymi artefaktami w Kolumbii, częściowo z powodu nasilonego konfliktu wojny domowej w tym okresie, jednak szacuje się, że liczba dotkniętych nimi osób może być wyższa z powodu zaniżonej liczby zgłoszeń [1]. Problem ten miał ogromny wpływ na zdrowie publiczne w Kolumbii, pogarszany przez fakt, że ofiary, często dzieci lub młodzi dorośli, często cierpią na znaczny stopień niepełnosprawności fizycznej i psychicznej, co prowadzi do wzrostu liczby lat zdrowego życia (DALY). utracone w naszej populacji, wraz z ważnymi wtórnymi skutkami ekonomicznymi [1-5]. Anderson i wsp. [3] oszacowali, że na jakość życia wpływa od 25 do 87% rodzin, w których krewna była ofiarą miny.

Wśród wielu niepełnosprawności fizycznych i psychicznych oraz następstw wynikających z min przeciwpiechotnych [6-8] jedną z najważniejszych konsekwencji jest przewlekły ból neuropatyczny wtórny do amputacji. Ketz przeprowadził retrospektywne badanie wśród 30 żołnierzy rannych w walce, stwierdzając częstość występowania bólu fantomowego kończyny (PLP) na poziomie 77% po traumatycznej amputacji [9]. Czynnikami związanymi z rozwojem bólu neuropatycznego u tych pacjentów są zjawiska ośrodkowe i obwodowe [10-12]. Bezpośrednie uszkodzenie dotkniętej tkanki powoduje zapalenie, a w niektórych przypadkach infekcję, która indukuje uwalnianie kilku cząsteczek, takich jak wodór, potas i kwas arachidonowy, które z kolei aktywują i uwrażliwiają receptory bólu, prowadząc do przesadnej reakcji na każdy minimalny ból bodźce [11]. Innym proponowanym mechanizmem rozwoju PLP jest fakt, że uszkodzone tkanki nerwów obwodowych rozwijają się w tzw. „nerwiaki” [13, 14]. Wykazano, że wykazują one większą gęstość kanałów sodowych w swoich błonach komórkowych, zwiększając aktywność nocyceptorów obwodowych [15]. Ta zwiększona aktywność prowadzi do zmian w strukturze synaptycznej neuronów zlokalizowanych w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, zwiększając ich pobudliwość oraz zmniejszając częstość i intensywność ich procesów hamujących [11, 16]. Oprócz zmian rdzeniowych i obwodowych stwierdzono również zmiany w mózgu [17-24]. Melzack przedstawił teorię neuromatrix, która sugerowała, że ​​ból jest doświadczeniem wielowymiarowym, które obejmuje dużą sieć neuronową, która umożliwia integrację i jednoczesne przetwarzanie informacji z wielu receptorów obwodowych z przetwarzaną informacją na stałe w tych obwodach neuronowych, podkreślając znaczenie struktur centralnych we wszystkich aspektach bólu [25]. Ponadto Merzenich i wsp. [26] przeprowadzili badanie na dorosłych małpach, stwierdzając, że po amputacji kończyny pierwotna kora somatosensoryczna wydaje się przestawiać w obszarach korowych reprezentujących amputowaną kończynę.

Wysoka częstość występowania PLP po amputacji doprowadziła do podjęcia znacznych wysiłków w celu zmniejszenia bólu u dotkniętych nią pacjentów. Jednak wyniki przy użyciu konwencjonalnego leczenia medycznego, w tym opiatów, antagonistów receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i operacji, są słabe, z ogólnym wskaźnikiem skuteczności około 30%, statystycznie nie lepszym niż placebo [20, 27-33 ]. Ostatnio zaproponowano, że powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) może być skuteczną alternatywą w leczeniu bólu neuropatycznego [34].

rTMS to nieinwazyjna technika stymulacji ludzkiego mózgu, która generuje małe pole magnetyczne o dużym natężeniu poprzez krótkotrwały prąd elektryczny generowany przez cewkę magnetyczną umieszczoną nad głową pacjenta [35, 36]. Prądy elektryczne indukowane w korze mózgowej przebiegają w płaszczyźnie równoległej do płaszczyzny stymulacji w taki sposób, że stymulacja ta oddziałuje głównie na te elementy kory mózgowej, które transinaptycznie aktywują komórki piramidalne (37). Zastosowanie rTMS o wysokiej częstotliwości (> 1 Hz) powoduje zwiększenie przepływu krwi w stymulowanym obszarze, wywołując wzmożoną aktywność mózgu. Z drugiej strony stymulacja o niskiej częstotliwości (<1 Hz) zmniejsza aktywność mózgu [38, 39]. Oprócz zmian naczyniowych rTMS może indukować modyfikacje w kilku osiach hormonalnych, a nawet w produkcji neuroprzekaźników, takich jak dopamina, serotonina, arginina, NMDA, tauryna i asparaginian [40-43]. Dodatkowo stwierdzono, że rTMS może regulować ekspresję niektórych genów, w tym c-fos i c-jun, które są istotnymi składnikami strukturalnymi białka aktywatora 1, specjalnego czynnika transkrypcyjnego, który pomaga regulować procesy komórkowe, w tym różnicowanie, proliferację i apoptozę. rTMS pomaga również modulować niektóre szlaki biosyntezy peptydów, takie jak neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) i kwaśne białko fibrylarne gleju (GFAP), cząsteczki ważne dla procesów plastyczności neuronów [42-44]. Wykorzystując funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fMRI), Li i wsp. [45] zaobserwowali, że stymulacja 1 Hz rTMS na lewej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej wywołała natychmiastowy wzrost miejscowego przepływu krwi, po którym nastąpiła perfuzja obustronnej środkowej kory przedczołowej, prawego oczodołu kora czołowa, lewy hipokamp, ​​jądro grzbietowe wzgórza, skorupa obustronna, pulvinar i wyspa. Te wcześniejsze obserwacje sugerują, że oprócz wywoływania lokalnych zmian w stymulowanej korze mózgowej rTMS może również wpływać na aktywność innych obszarów korowych i podkorowych poprzez różne obwody i połączenia mózgowe [46, 47].

Zgłaszane działania niepożądane rTMS to drobne zdarzenia, związane głównie z bólami głowy, zmianami progu stymulacji słuchu, szumami usznymi, miejscowym rumieniem, epizodami omdleń oraz w niektórych przypadkach łagodne i przemijające zaburzenia funkcji poznawczych związane z stymulowanym obszarem [48-51]. Najważniejszym opisanym powikłaniem było możliwe wywołanie drgawek (<0,1%); jednak napady te nie były związane z następstwami lub rozwojem padaczki [52-54]. Istnieją przeciwwskazania medyczne i pozamedyczne do jego stosowania, takie jak: obecność metalowego wewnątrzczaszkowego, rozrusznika serca lub słuchu, a także zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, stosowanie leków obniżających próg drgawkowy oraz osobiste lub rodzinne historia padaczki [55].

rTMS po raz pierwszy zastosowano na małych grupach pacjentów cierpiących na przewlekły ból neuropatyczny wtórny do neuralgii nerwu trójdzielnego lub uszkodzenia splotu ramiennego [56-58]. Lefaucheur i wsp. [56] przeprowadzili badanie z udziałem 18 pacjentów w średnim wieku 54 lat, u których wystąpił przewlekły ból neuropatyczny jednej ręki, oporny na leczenie farmakologiczne. Pacjenci zostali losowo przydzieleni na trzy dwudziestominutowe sesje rTMS, jedną ze stymulacją magnetyczną o niskiej częstotliwości (0,5 Hz), drugą z wysoką częstotliwością (10 Hz), a drugą z pozorowaną cewką, aby ocenić efekt placebo. Poziom bólu przed i po każdej sesji oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS). W tym badaniu ustalono, że pacjenci poddani rTMS o częstotliwości 10 Hz odczuwali bardziej znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu z osobami, które otrzymały stymulację rTMS o częstotliwości 0,5 Hz lub tymi, które otrzymały jedynie placebo. Następnie Lefaucheur i wsp. [57] powtórzyli te wyniki w grupie 60 pacjentów z bólem neuropatycznym wtórnym do zawału wzgórza, uszkodzenia splotu ramiennego lub uszkodzenia nerwu trójdzielnego, którzy przeszli dwie sesje rTMS o wysokiej częstotliwości w odstępie trzech tygodni, stwierdzając, że 65% pacjentów zgłosiło pewną poprawę objawów. Ten sam autor przeprowadził badanie, które obejmowało 36 pacjentów z bólem neuropatycznym wtórnym do uszkodzenia splotu ramiennego lub nerwu trójdzielnego. Wszyscy otrzymali rTMS o wysokiej częstotliwości. Pierwsza podczas dwóch sesji, a druga trzy sesje. Podobnie jak w poprzednich badaniach poziom bólu oceniano przed każdą sesją i tydzień po niej za pomocą skali VAS. Najlepszą odpowiedź na ból uzyskano między drugim a czwartym dniem po pierwszym leczeniu i poprawa ta utrzymywała się przez okres siedmiu dni [59].

Cele

Cel ogólny Ocena skuteczności rTMS w leczeniu bólu fantomowego kończyn u ofiar min przeciwpiechotnych.

Konkretne cele

1. Określenie intensywności i czasu trwania działania przeciwbólowego rTMS u pacjentów po minach z PLP.
2. Identyfikacja cech ofiar min lądowych z PLP związanych z większą odpowiedzią na rTMS.
3. Identyfikacja zdarzeń niepożądanych związanych z zastosowaniem rTMS u ofiar min przeciwpiechotnych z PLP.

Projekt badania Podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba kliniczna.

Liczebność próby Liczebność próby obliczono według wzoru arcus cosinus, przyjmując moc 80% i błąd I rodzaju 0,05, przypisując pomyślny wskaźnik 20% w grupie kontrolnej i 60% w grupie aktywnej. Po uwzględnieniu współczynnika utraty wynoszącego 5%, całkowita liczba pacjentów do rekrutacji wynosiła 54 (27 pacjentów na grupę).

Populacja Populacja będzie składała się z pacjentów będących ofiarami min przeciwpiechotnych, którym amputowano jedną z kończyn dolnych i wykazują klasyczne objawy PLP. Pacjenci będą rekrutowani ze służby rehabilitacji fizycznej w Hospital Universitario de Santander (HUS), Bucaramanga, Kolumbia i lokalnych organizacji pozarządowych (NGO). Osoby, które wyrażą zgodę na udział, spełnią kryteria przesiewowe i nie przedstawią żadnych kryteriów wykluczenia, zostaną włączone do badania.

Kryteria przyjęcia

1. Mężczyźni i kobiety od 18 lat.
2. Amputacja na dowolnym poziomie jednej kończyny dolnej przez miny przeciwpiechotne.
3. Objawy zgodne z PLP, określane jako uczucie bólu, uczucie strzelania, kłucia, wkłuwania, ściskania, pulsowania i pieczenia lub parestezje lub inne odczucia bólowe w kończynie, która już nie istnieje.

Kryteria wyłączenia

1. Diagnostyka złożonego regionalnego zespołu bólowego.
2. Każda patologia, która w ocenie badacza może zmienić przebieg PLP (nowotwory, zaburzenia immunologiczne itp.)
3. Wcześniejsza diagnoza raka.
4. Niewydolność nerek wymagająca leczenia dializą.
5. Ciąża
6. Historia epilepsji.
7. Zaburzenia rytmu serca.
8. Metalowe protezy w czaszce.
9. Historia ciężkiego urazu głowy.
10. Stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (amitryptylina, imipramina, klomipramina).
11. Stosowanie leków przeciwpsychotycznych (chlorpromazyna, lewomepromazyna, haloperidol, klozapina, olanzapina itp.).
12. Pacjenci niepełnosprawni umysłowo lub neurologicznie, których uznano za niezdolnych do wyrażenia zgody na udział w badaniu.

Rozwój studiów

Faza logistyczna

Ten etap będzie obejmował następujące działania:

1. Pozyskanie materiałów niezbędnych do opracowania projektu.
2. Opracowanie ulotek, materiałów promocyjnych i edukacyjnych, instrukcji postępowania oraz formatu opisu przypadku (CRF).

4. Szkolenie personelu biorącego udział w badaniu 5. Randomizacja leczenia Randomizacja leczenia zostanie przeprowadzona przez epidemiologa z Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Zostanie to zrobione w blokach, aby uniknąć długich sekwencji pacjentów przypisywanych do tej samej grupy i zmniejszyć niektóre błędy nieodłącznie związane z prostym procesem randomizacji.

Faza rekrutacji Pacjenci wezmą udział w wizycie przesiewowej w FCV lub w gabinetach lekarzy biorących udział w badaniu.

Wizyta przesiewowa Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzone pełne badanie kontrolne, oparte na powszechnie akceptowanych technikach, które oceni stan neuropatii, leki i inne terapie stosowane w leczeniu PLP. Kryteria włączenia/wyłączenia zostaną zastosowane przez neurologa, a wybrani kandydaci zostaną poinformowani o badaniu. Pacjenci zostaną poproszeni o unikanie przyjmowania nowych leków przeciwbólowych podczas opracowywania badania. Jeśli jeden pacjent wymaga wprowadzenia nowego leczenia przeciwbólowego z powodu nasilenia bólu lub koncepcji lekarza, zostanie to odnotowane i uwzględnione w analizie danych.

Wizyty wstępne i kontrolne Wybrani pacjenci zostaną umówieni na wizytę wstępną. Podczas tej wizyty lekarz zbiera informacje o historii medycznej pacjenta, poziomie wykształcenia, statusie socjoekonomicznym i stanie ogólnym. Ponadto fizjoterapeuta przeprowadzi podstawową ocenę bólu neuropatycznego za pomocą VAS. Każdy pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej rTMS przy użyciu dwufazowego stymulatora impulsów (Magstim Company Ltd, Whitland, Wielka Brytania), w seriach 20 pociągów trwających 6 s (przerwa między pociągami 54 s) przy częstotliwości stymulacji 10 Hz (1200 impulsów) przy intensywności 90% spoczynkowego progu motorycznego przy użyciu cewki „aktywnej” lub cewki „pozorowanej”. Sesje odbywać się będą przez pięć dni w tygodniu przez dwa kolejne tygodnie. Stymulacja będzie skierowana do pierwszorzędowej kory ruchowej przeciwległej do amputowanej kończyny.

Osoby oceniające klinicznie i osoby odpowiedzialne za stosowanie skal oceny bólu będą ślepe na przydzieloną grupę. rTMS zostanie przeprowadzony przez nieślepego członka grupy badawczej. Pacjenci włączeni do badania nie powinni mieć wcześniejszej znajomości szczegółów technicznych rTMS.

Odpowiedź zostanie oceniona poprzez pomiar natężenia bólu na początku badania i po każdej sesji przy użyciu VAS. Pomiary te zostaną powtórzone po 2 tygodniach od zakończenia kuracji w celu określenia czasu trwania działania przeciwbólowego rTMS.

Faza oczyszczania bazy danych Każdy pacjent będzie identyfikowany za pomocą wewnętrznego kodu. Koordynator badania będzie czuwał nad prawidłowym gromadzeniem danych, mając na uwadze kompletność i rzetelność informacji zawartych w formularzach. Będzie również prowadził rejestr wizyt przeprowadzonych podczas badania i weryfikował, czy gromadzenie danych odbywa się w odpowiednim czasie.

Po zakończeniu wprowadzania wszystkich danych do CRF wyniki zostaną poddane audytowi, a wykryte błędy ocenione i poprawione. Informacje zostaną wprowadzone do dwóch różnych baz danych przez dwie różne osoby, a zapisy zostaną porównane w celu wykrycia wszelkich rozbieżności. Błędy zostaną poprawione zgodnie z CRF, a poprawki zarejestrowane.

Analiza statystyczna Do analizy statystycznej wykorzystany zostanie program Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Analiza opisowa będzie składać się z median i proporcji zgodnie z charakterem zmiennych, z ich odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Jako pomiar dyspersji zostanie obliczone odchylenie standardowe. Rozkłady zmiennych będą badane za pomocą testu Shapiro-Wilka oraz homoskedastyczności wariancji za pomocą testu Levene'a. Aby wykryć jakąkolwiek różnicę między grupami, zostanie przeprowadzony test T lub test Manna Whitneya zgodnie z rozkładem zmiennych. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą testu Chi Squared lub dokładnego testu Fishera. W razie potrzeby zostanie przeprowadzona regresja logistyczna wielokrotna lub analiza kowariancji.

Punkty końcowe

Pod koniec leczenia zostaną ocenione następujące punkty końcowe:

1. Procentowe zmniejszenie natężenia bólu neuropatycznego.
2. Obecność zdarzeń niepożądanych związanych z podaniem rTMS.

Raport końcowy Wyniki badania zostaną ocenione i omówione, a raport końcowy przedstawiony Kolumbijskiemu Departamentowi Administracyjnemu ds. Nauki, Technologii i Innowacji (COLCIENCIAS), podmiotowi sponsorującemu projekt. Wyniki zostaną przekazane do publikacji i zaprezentowane na zjazdach naukowych.

Aspekty etyczne Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i prawem kolumbijskim, zgodnie z rezolucją Ministerstwa Zdrowia nr 8430/93. Przed przyjęciem pacjentów do badania zostaną wyjaśnione cele i metodologia oraz uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda. Niniejsze badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Naukowych FCV (ustawa nr 197/19 czerwca 2009 r.). Prawo pacjentów do poufności będzie zachowane we wszystkich fazach badania.

Ocena i zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi

Podczas wizyt pacjenci będą pytani o występowanie jakichkolwiek działań niepożądanych. Zostaną one sklasyfikowane przez lekarza jako poważne lub nie poważne zdarzenia niepożądane. Poważne zdarzenie niepożądane powinno spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów:

1. Śmierć
2. Zagrażający życiu
3. Hospitalizacja lub przedłużenie obecnego pobytu w szpitalu
4. Trwała lub znaczna niepełnosprawność

Wystąpienie poważnego zdarzenia niepożądanego, które stanowi jakiekolwiek zagrożenie dla pacjenta i/lub wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej lub chirurgicznej, wymusza przerwanie leczenia i podjęcie odpowiedniego postępowania medycznego. Personel badawczy powiadomi Komitet ds. Zdarzeń Niepożądanych (AEC) FCV o każdym poważnym zdarzeniu niepożądanym w ciągu 24 godzin od jego udokumentowania.

Niepoważne zdarzenie niepożądane zostanie sklasyfikowane w następujący sposób:

1. Łagodne: Pacjent jest świadomy swoich objawów, ale są one do zniesienia. Nie jest wymagana interwencja medyczna ani specyficzne leczenie.
2. Umiarkowane: Pacjent ma problemy, które zakłócają jego codzienną aktywność. Konieczna jest interwencja medyczna lub specyficzne leczenie.
3. Ciężkie: Pacjent nie jest w stanie pracować ani wykonywać codziennych czynności. Konieczna jest interwencja medyczna lub specyficzne leczenie.

Ewentualny związek między zdarzeniami niepożądanymi a badanym lekiem zostanie sklasyfikowany przez personel badawczy na podstawie własnej oceny klinicznej i następujących definicji:

1. Zdecydowanie powiązane: Zdarzenie można w pełni wyjaśnić podaniem badanego leku.
2. Prawdopodobnie powiązane: Zdarzenie najprawdopodobniej można wytłumaczyć podaniem badanego leku, a nie innymi lekami lub stanem pacjenta.
3. Możliwy związek: Zdarzenie można wytłumaczyć podaniem badanego leku lub innych leków, a także stanem pacjenta.
4. Niepowiązany: Zdarzenie najprawdopodobniej można wytłumaczyć stanem pacjenta lub stosowaniem innych leków niż te, które badano.

Wszystkie zdarzenia będą zgłaszane do AEC. Chociaż projekt został zaprojektowany w taki sposób, aby zminimalizować nieodłączne ryzyko, wszelkie zdarzenia niepożądane związane z procedurami badania zostaną dokładnie ocenione przez AEC, a koszty generowane przez jego leczenie zostaną pokryte przez administrację badania.

Podziękowania Niniejsze badanie jest finansowane z grantu kolumbijskiego Departamentu Administracyjnego ds. Nauki, Technologii i Innowacji (COLCIENCIAS) (projekt nr 656649326169).

Sprzeczne interesy Autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.