Effets de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive dans le traitement de la douleur du membre fantôme chez les victimes de mines terrestres : ANTARES (ANTARES)

Contexte En 2007, la Colombie était l'un des cinq pays au monde avec le plus grand nombre de victimes de mines terrestres antipersonnel [1]. Ce sont de petits appareils conçus pour blesser ou tuer des personnes et des animaux en explosant lorsqu'une pression minimale est exercée sur eux (environ 6 Force-Kg) [2]. Entre 1999 et 2008, 6696 incidents avec ces artefacts ont été signalés en Colombie, en partie à cause d'un conflit de guerre civile intensifié au cours de cette période, cependant, on estime que le nombre de sujets touchés pourrait être plus élevé en raison de la sous-déclaration [1]. Ce problème a eu un impact énorme sur la santé publique en Colombie, aggravé par le fait que les victimes, souvent des enfants ou de jeunes adultes, souffrent fréquemment de degrés importants de handicaps physiques et psychologiques, entraînant une augmentation du nombre d'années de vie en bonne santé (DALY) perdus dans notre population, ainsi que des impacts économiques secondaires importants [1-5]. Anderson et al [3] ont estimé que la qualité de vie est affectée dans 25 à 87% des familles ayant un parent victime d'une mine terrestre.

Parmi les multiples handicaps et séquelles physiques et psychologiques dérivés des mines terrestres [6-8], l'une des conséquences les plus importantes est la douleur neuropathique chronique secondaire à l'amputation. Ketz a mené une étude rétrospective auprès de 30 soldats blessés au combat, trouvant une prévalence de 77 % de Phantom Limb Pain (PLP) après amputation traumatique [9]. Les facteurs associés au développement de la douleur neuropathique chez ces patients comprennent des phénomènes centraux et périphériques [10-12]. Les dommages directs au tissu impliqué produisent une inflammation et, dans certains cas, une infection qui induit la libération de plusieurs molécules, telles que l'hydrogène, le potassium et l'acide arachidonique, qui à leur tour activent et sensibilisent les récepteurs de la douleur, entraînant des réponses exagérées à toute douleur minime. stimuli [11]. Un autre mécanisme proposé pour le développement du PLP est le fait que les tissus nerveux périphériques endommagés se transforment en ce que l'on appelle des "névromes" [13, 14]. Ceux-ci ont montré qu'ils expriment une plus grande densité de canaux sodiques dans leurs membranes cellulaires, augmentant l'activité des nocicepteurs périphériques [15]. Cette activité accrue entraîne des modifications de la structure synaptique des neurones situés dans la corne dorsale de la moelle épinière, augmentant leur excitabilité ainsi que réduisant la fréquence et l'intensité de leurs processus inhibiteurs [11, 16]. Outre les modifications rachidiennes et périphériques, des altérations encéphaliques ont également été trouvées [17-24]. Melzack a introduit la théorie de la neuromatrice, qui suggérait que la douleur est une expérience multidimensionnelle, qui implique un vaste réseau neuronal qui permet l'intégration et le traitement simultané des informations provenant de plusieurs récepteurs périphériques avec les informations traitées en permanence dans ces circuits neuronaux, soulignant l'importance des structures centrales. dans tous les aspects de la douleur [25]. De plus, Merzenich et al [26] ont mené une étude chez des singes adultes, constatant qu'après amputation d'un membre, le cortex somatosensoriel primaire semble se réorganiser dans les aires corticales représentant le membre amputé.

La forte prévalence de PLP après amputation a conduit à des efforts importants afin de diminuer la douleur chez les patients atteints. Cependant, les résultats des traitements médicaux conventionnels, y compris les opiacés, les antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et la chirurgie, sont médiocres, avec un taux d'efficacité générale d'environ 30 %, pas statistiquement meilleur que le placebo [20, 27-33 ]. Récemment, il a été proposé que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) puisse être une alternative efficace dans le traitement de la douleur neuropathique [34].

La SMTr est une technique de stimulation non invasive du cerveau humain qui génère un petit champ magnétique de haute intensité grâce à un bref courant électrique généré par une bobine magnétique placée au-dessus de la tête de l'individu [35, 36]. Les courants électriques induits dans le cortex cérébral circulent dans un plan parallèle au plan de la stimulation, de telle sorte que cette stimulation affecte principalement les éléments cérébraux du cortex cérébral activant les cellules pyramidales de manière transinaptique (37). L'utilisation de SMTr à haute fréquence (> 1Hz) augmente le flux sanguin dans la zone stimulée, induisant une activité cérébrale accrue. En revanche, la stimulation à basse fréquence (<1 Hz) réduit l'activité cérébrale [38, 39]. En plus des modifications vasculaires, la SMTr peut induire des modifications dans plusieurs axes hormonaux et même dans la production de neurotransmetteurs, tels que la dopamine, la sérotonine, l'arginine, le NMDA, la taurine et l'aspartate [40-43]. De plus, il a été découvert que la SMTr peut réguler l'expression de certains gènes, notamment c-fos et c-jun, qui sont des composants structurels vitaux de la protéine activatrice 1, un facteur de transcription spécial qui aide à réguler les processus cellulaires, notamment la différenciation, la prolifération et l'apoptose. La SMTr aide également à moduler certaines voies de biosynthèse peptidique, telles que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), des molécules importantes pour les processus de plasticité neuronale [42-44]. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI), Li et al [45], ont observé que la stimulation avec 1Hz rTMS sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche induisait une augmentation immédiate du flux sanguin local, suivie d'une perfusion bilatérale du cortex préfrontal moyen, orbitaire droit cortex frontal, hippocampe gauche, noyau médio-dorsal du thalamus, putamen bilatéral, pulvinar et insula. Ces observations précédentes suggèrent qu'en plus de produire des changements locaux dans le cortex cérébral stimulé, la SMTr pourrait également influencer l'activité d'autres régions corticales et sous-corticales à travers différents circuits et connexions cérébraux [46, 47].

Les effets secondaires rapportés de la SMTr sont des événements mineurs, principalement liés à des céphalées, des modifications du seuil de stimulation de l'audition, des acouphènes, des érythèmes locaux, des épisodes syncopaux et dans certains cas des troubles cognitifs légers et transitoires liés à la zone stimulée [48-51]. La complication la plus importante décrite a été l'induction possible de crises (<0,1 %) ; cependant, ces crises n'ont pas été associées à des séquelles ou au développement de l'épilepsie [52-54]. Il existe certaines contre-indications médicales et non médicales à son utilisation, telles que la présence de stimulateurs endo-crâniens, cardiaques ou auditifs métalliques, ainsi que les arythmies cardiaques, l'hypertension intracrânienne, l'utilisation de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène et les troubles personnels ou familiaux. antécédent d'épilepsie [55].

La SMTr a d'abord été utilisée sur de petits groupes de patients souffrant de douleurs neuropathiques chroniques secondaires à une névralgie du trijumeau ou à une lésion du plexus brachial [56-58]. Lefaucheur et al [56] ont mené une étude chez 18 patients âgés en moyenne de 54 ans, présentant des douleurs neuropathiques chroniques d'une main, résistantes au traitement médicamenteux. Les patients ont été randomisés pour trois séances de 20 minutes de SMTr, l'une avec une stimulation magnétique à basse fréquence (0,5 Hz), l'autre à haute fréquence (10 Hz) et l'autre avec une bobine factice pour évaluer l'effet placebo. Le niveau de douleur avant et après chaque séance a été évalué à l'aide de l'échelle visuelle analogique (EVA). Dans cette étude, il a été déterminé que les patients subissant une SMTr à 10 Hz percevaient une réduction plus significative de la douleur par rapport aux sujets ayant reçu une stimulation avec une SMTr à 0,5 Hz ou à ceux n'ayant reçu qu'un traitement placebo. Par la suite, Lefaucheur et al [57] ont répliqué ces résultats dans un groupe de 60 patients souffrant de douleurs neuropathiques secondaires à un infarctus thalamique, une lésion du plexus brachial ou une lésion du nerf trijumeau, qui ont subi deux séances de SMTr à haute fréquence espacées de trois semaines, concluant que 65 % des patients ont signalé une certaine amélioration de leurs symptômes. Le même auteur a mené une étude incluant 36 patients souffrant de douleurs neuropathiques secondaires à des lésions du plexus brachial ou du nerf trijumeau. Tous ont reçu la SMTr à haute fréquence. Le premier en deux sessions et le second en trois sessions. Comme dans les études précédentes, le niveau de douleur a été évalué, avant chaque séance et une semaine après, à l'aide de l'EVA. La meilleure réponse à la douleur a été obtenue entre le deuxième et le quatrième jour après le traitement initial et cette amélioration s'est maintenue pendant une période de sept jours [59].

Objectifs

Objectif général Évaluer l'efficacité de la SMTr pour le traitement de la douleur du membre fantôme chez les victimes de mines terrestres antipersonnel.

Objectifs spécifiques

1. Déterminer l'intensité et la durée des effets analgésiques de la rTMS chez les patients victimes de mines terrestres avec PLP.
2. Identifier les caractéristiques des victimes de mines terrestres avec PLP associées à une plus grande réponse à la rTMS.
3. Identifier les événements indésirables associés à l'application de SMTr chez les victimes de mines terrestres antipersonnel avec PLP.

Conception de l'étude Essai clinique à double insu, randomisé et contrôlé par placebo.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée selon la formule arc cosinus en considérant une puissance de 80 % et une erreur de type I de 0,05, en attribuant un taux de réussite de 20 % dans le groupe témoin et de 60 % dans le groupe actif. Après ajustement pour un taux de perte de 5 %, le nombre total de patients à recruter était de 54 (27 patients par groupe).

Population La population sera composée de patients victimes de mines terrestres antipersonnel, amputés d'un membre inférieur et présentant des symptômes classiques de PLP. Les patients seront recrutés au sein du service de réadaptation physique de l'hôpital universitaire de Santander (HUS), Bucaramanga, Colombie et des organisations non gouvernementales (ONG) locales. Ceux qui consentent à participer, remplissent les critères de sélection et ne présentent aucun critère d'exclusion seront inclus dans l'étude.

Critère d'intégration

1. Hommes et femmes de 18 ans ou plus.
2. Amputation à n'importe quel niveau d'un membre inférieur par des mines terrestres antipersonnel.
3. Symptômes compatibles avec le PLP, définis comme une sensation douloureuse, une sensation de tir, de coup de couteau, de perçage, de compression, de pulsation et de brûlure ou une paresthésie ou toute autre sensation de douleur dans un membre qui n'existe plus.

Critère d'exclusion

1. Diagnostic du syndrome douloureux régional complexe.
2. Toute pathologie qui, selon le jugement du chercheur, pourrait modifier l'évolution du PLP (néoplasies, troubles immunologiques, etc.)
3. Diagnostic antérieur de cancer.
4. Insuffisance rénale nécessitant un traitement de dialyse.
5. Grossesse
6. Antécédents d'épilepsie.
7. Arythmies cardiaques.
8. Prothèses métalliques dans le crâne.
9. Antécédents de traumatisme crânien sévère.
10. Utilisation d'antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine, clomipramine).
11. Utilisation de médicaments antipsychotiques (chlorpromazine, lévomépromazine, halopéridol, clozapine, olanzapine, etc.).
12. Patients handicapés mentaux ou neurologiques considérés comme inaptes à approuver leur participation à l'étude.

Développement de l'étude

Phase logistique

Cette phase comprendra les activités suivantes :

1. Acquisition des matériaux nécessaires au développement du projet.
2. Elaboration de flyers, matériel promotionnel et éducatif, manuel de procédures et Case Report Format (CRF).

4. Formation du personnel qui participera à l'étude 5. Randomisation du traitement La randomisation du traitement sera effectuée par un épidémiologiste de la Fundación Cardiovascular de Colombia (FCV). Elle se fera par blocs, afin d'éviter de longues séquences de patients assignés à un même groupe et de réduire certains biais inhérents au processus de randomisation simple.

Phase de recrutement Les patients assisteront à la visite de dépistage au FCV ou dans les cabinets des médecins impliqués dans l'étude.

Visite de dépistage Au cours de cette visite, un bilan médical complet, basé sur des techniques universellement acceptées, évaluera le compromis neuropathique, les médicaments et les autres thérapies utilisées pour le traitement de la PLP. Les critères d'inclusion/exclusion seront appliqués par un neurologue et les candidats sélectionnés seront informés de l'étude. Il sera demandé aux patients d'éviter la consommation de nouveaux médicaments antalgiques pendant le développement de l'étude. Si un patient nécessite l'introduction d'un nouveau traitement antalgique pour augmentation de la douleur ou concept du médecin, cela sera enregistré et pris en compte dans l'analyse des données.

Visites initiales et de suivi Les patients sélectionnés seront programmés pour la visite initiale. Lors de cette visite, des informations sur les antécédents médicaux du patient, son niveau d'éducation, son statut socio-économique et son état général seront recueillies par un médecin. De plus, un physiothérapeute effectuera une évaluation de base de la douleur neuropathique à l'aide d'un VAS. Chaque patient sera randomisé pour recevoir la SMTr, à l'aide d'un stimulateur d'impulsions biphasique (Magstim Company Ltd, Whitland, Royaume-Uni), en série de 20 trains d'une durée de 6 s (intervalle intertrain de 54 s) à une fréquence de stimulation de 10 Hz (1200 impulsions) à une intensité de 90 % du seuil moteur au repos à l'aide d'une bobine "active" ou d'une bobine "fictive". Les sessions seront administrées cinq jours par semaine pendant deux semaines consécutives. La stimulation sera dirigée vers le cortex moteur primaire controlatéral au membre amputé.

Les évaluateurs cliniques et les responsables de l'application des échelles d'évaluation de la douleur seront aveugles au groupe assigné. La SMTr sera effectuée par un membre non aveugle du groupe de recherche. Les patients inclus dans l'étude ne doivent pas avoir de connaissances préalables sur les détails techniques de la SMTr.

La réponse sera évaluée en mesurant l'intensité de la douleur au départ et après chaque séance à l'aide d'une EVA. Ces mesures seront répétées 2 semaines après la fin du schéma de traitement, afin de déterminer la durée de l'effet analgésique de la rTMS.

Phase de dépuration de la base de données Chaque patient sera identifié par un code interne. Le coordinateur de l'étude veillera à la bonne collecte des données, en tenant compte du fait que les informations contenues dans les formulaires sont complètes et exactes. De plus, il tiendra un registre des visites effectuées au cours de l'étude et vérifiera que la collecte des données est effectuée en temps opportun.

Après avoir terminé toutes les saisies de données dans le CRF, les résultats seront audités et les erreurs détectées évaluées et corrigées. Les informations seront saisies dans deux bases de données différentes par deux personnes différentes et les enregistrements comparés pour détecter toute divergence. Les erreurs seront corrigées selon le CRF, et les corrections enregistrées.

Analyse statistique Pour l'analyse statistique, Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) sera utilisé. L'analyse descriptive sera composée de médianes et de proportions selon la nature des variables, avec leurs intervalles de confiance respectifs à 95 %. En tant que mesure de dispersion, l'écart type sera calculé. La distribution des variables sera étudiée à l'aide du test de Shapiro-Wilk et l'homoscédasticité des variances avec le test de Levene. Pour détecter toute différence entre les groupes, un test T ou un test de Mann Whitney sera effectué en fonction de la distribution des variables. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher. Si nécessaire, une régression logistique multiple ou une analyse de covariance sera effectuée.

Points finaux

À la fin du traitement, les paramètres suivants seront évalués :

1. Pourcentage de réduction de l'intensité de la douleur neuropathique.
2. Présence d'événements indésirables liés à l'administration de SMTr.

Rapport final Les résultats de l'étude seront évalués et discutés et un rapport final sera présenté au Département administratif colombien de la science, de la technologie et de l'innovation (COLCIENCIAS), entité qui parraine le projet. Les résultats seront soumis pour publication et présentés lors de réunions scientifiques.

Aspects éthiques Cette étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et à la législation colombienne, conformément à la résolution n° 8430/93 du ministère de la Santé. Avant l'admission des patients dans l'étude, les objectifs et la méthodologie seront expliqués et un consentement éclairé écrit obtenu. La présente étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche de la FCV (loi n° 197/19 juin 2009). Le droit des patients à la confidentialité sera respecté dans toutes les phases de l'étude.

Évaluation et gestion des événements indésirables

Au cours des visites, les patients seront interrogés sur la présence d'événements indésirables. Ceux-ci seront classés par le médecin en événements indésirables graves ou non graves. Un événement indésirable grave doit répondre à un ou plusieurs des critères suivants :

1. Décès
2. Danger de mort
3. Hospitalisation ou prolongation d'un séjour hospitalier en cours
4. Invalidité persistante ou importante

La présence d'un événement indésirable grave qui représente un danger pour le patient et/ou nécessite une intervention médicale ou chirurgicale immédiate forcera l'arrêt du traitement et la mise en place d'une prise en charge médicale pertinente. Le personnel de recherche informera le comité des événements indésirables (AEC) du FCV de tout événement indésirable grave dans les 24 heures suivant sa documentation.

Un événement indésirable non grave sera classé comme suit :

1. Léger : Le patient est conscient de ses symptômes, mais ceux-ci sont tolérables. Une intervention médicale ou un traitement spécifique n'est pas nécessaire.
2. Modéré : Le patient présente des troubles qui interfèrent avec son activité quotidienne. Une intervention médicale ou un traitement spécifique est nécessaire.
3. Sévère : Le patient est incapable de travailler ou de vaquer à ses activités quotidiennes. Une intervention médicale ou un traitement spécifique est nécessaire.

La relation possible entre les événements indésirables et le médicament testé sera classée par le personnel de recherche sur la base de son jugement clinique et des définitions suivantes :

1. Certainement lié : L'événement peut être entièrement expliqué par l'administration du médicament testé.
2. Probablement lié : L'événement est plus susceptible d'être expliqué par l'administration du médicament testé, plutôt que par d'autres médicaments ou par l'état du patient.
3. Peut-être lié : L'événement peut s'expliquer par l'administration du médicament testé ou d'autres médicaments, ainsi que par l'état du patient.
4. Non lié : l'événement est plus susceptible d'être expliqué soit par l'état du patient, soit par l'utilisation d'autres médicaments, plutôt que par celui testé.

Tous les événements seront signalés à l'AEC. Bien que le projet ait été conçu pour minimiser les risques inhérents, tout événement indésirable lié aux procédures de l'étude sera soigneusement évalué par l'AEC et les coûts générés par son traitement pris en charge par l'administration de l'étude.

Remerciements Cette étude est soutenue par une subvention du Département administratif colombien de la science, de la technologie et de l'innovation (COLCIENCIAS) (Projet N. 656649326169).

Intérêts concurrents L'auteur ou les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.