HBeAg血清変換を伴う慢性B型肝炎患者に対するHBIG+GM-CSF+HBVワクチンによる治療

宿主免疫は、慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の結果を決定する主な要因として一般に認識されています。 これまでの研究では、慢性B型肝炎（CHB）患者ではHBV特異的T細胞およびB細胞の機能が枯渇していることが示されている。 興味深いことに、これらの障害された T 細胞および B 細胞の機能は抗ウイルス治療によって部分的に回復する可能性がありますが、この回復は長期間の HBV 抑制と HBeAg 血清変換であっても不完全であるようです。 最近、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清変換後に HBV 特異的免疫応答がほぼ回復する可能性があることが、いくつかの新たな証拠で示されています。 この現象は、HBsAg が免疫寛容または免疫枯渇において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。 実際、我々の最近の研究では、HBs抗原陽性反応患者はHBV特異的なT細胞およびB細胞反応を示すことが判明した。 したがって、HBs抗原の量は宿主免疫応答を回避するための可能なメカニズムとして機能する可能性があり、一方、抗HBs抗体およびHBV特異的T細胞応答は防御免疫を提供します。

HBsAg は、約 40 年前に HBV を同定したノーベル賞の発見でした。今日に至るまで、HBs 抗原は依然として明らかな HBV 感染の特徴です。 HBV ウイルスのライフサイクル中の HBsAg 合成は複雑で、通常は小胞体で起こります。 エンベロープ オープン リーディング フレーム (ORF) には、プレ表面 1 (preS1)、プレ表面 2 (preS2)、および ORF-S ドメインが含まれており、エンベロープ タンパク質は 2 つの HBV メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) 転写物から生成され、その後翻訳が行われます。小型（ORF-S）、中型（pres2 + ORF-S）、および大型表面エンベロープタンパク質（preS1 + preS2 + ORF-S）。 これらは、それぞれ、大型 (L)、中型 (M)、および小型 (S) 表面タンパク質としても知られています。 しかし、HBs抗原の産生はビリオンの構築に必要な量をはるかに上回っており、過剰な表面エンベロープタンパク質が非感染性の糸状または球状のサブウイルス粒子として分泌され、変動因子の102～105倍でビリオンを上回り、最大数百の濃度で蓄積する可能性があります。血清1ミリリットルあたりのマイクログラム。 これらのデータは、sAg が主にサブウイルス粒子に由来し、血清 HBsAg の減少は共有結合閉環状 DNA (cccDNA) 転写と mRNA 翻訳の減少を意味するが、HBV 複製の減少を意味しないことを示唆した。 最近、いくつかの研究で、少なくともペグ化インターフェロン (Peg-IFN) 治療患者における抗ウイルス療法に対するウイルス学的反応の予測における定量的血清 HBs 抗原の新たな潜在的役割が示唆されています。 慢性HBV感染の自然史では、HBs抗原レベルはHBV感染の4段階で大きく異なり、免疫寛容（IT）（5 log IU/ml）から低複製（LC）（3 log IU/ml）まで徐々に低下します。 HBsAg/HBV-DNA 比は、他のすべての患者と比較して、LC で有意に高くなります。 これらのデータは、定量的 HBs 抗原が HBV 感染の自然経過中および抗ウイルス療法中の有望な予後マーカーである可能性を示唆しました。 したがって、HBs 抗原の喪失と抗 HBs 抗体の開発 (HBs 抗原血清変換) が抗 HBV 療法の最終目標です。

CHB患者は、抗ウイルス療法による治療後にHBV DNA複製阻害、グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（ALT）の正常化、およびB型肝炎 e 抗原（HBeAg）の血清変換を達成すると考えられる。 さらに、このプロセス中に抗ウイルス免疫も向上します。 しかし、これらの患者がHBs抗原をクリアして観念終末に到達することは困難である。 主な理由は、HBs抗原の存在とHBV特異的免疫の低下です。 このため、免疫療法は抗 HBV 免疫を強化し、より高い HBs 抗原血清変換率を獲得するのに役立ちます。 この研究の目的は、免疫療法が有効かどうか、またその方法を調査することです。 HBIG+GM-CSF+HBV ワクチンは、HBs 抗原血清変換率を改善します。 この研究は、CHB患者におけるこの治療の耐性と安全性にも焦点を当てます。

この研究の参加者は、次の 2 つの治療群のいずれかにランダムに割り当てられます。

アーム A: 参加者は、B 型肝炎免疫グロビン (HBIG) + 顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF) + HBV ワクチンによる 24 週間の治療と組み合わせて、48 週間のヌクレオシド類似体 (NA) 治療を受けます。

アーム B: 参加者は、生理食塩水プラセボによる 24 週間の治療と組み合わせた 48 週間の NAs 治療を受けます。

すべての患者は、最初の24週間はHBIg+GM-CSF+HBVワクチン治療または生理食塩水プラセボと組み合わせてNAで48週間継続的に治療され、その後残りの24週間追跡調査される。 治療期間（24週間）では、HBIg+GM-CSF+HBVワクチンによる治療が0、4、12、24週目に4回行われます。 治療の毎回、患者は入院し、0日目、1日目、2日目、3日目、4日目に800単位のHBIGを筋肉内投与し、2日目、3日目、4日目に75μgのGM-CSFを皮下投与して治療する。 ５および６に続き、最後に６日目に２０μｇのＨＢＶワクチンを皮下注射した。 このアプローチにより、最初のHBIG注射によりHBs抗原が減少する可能性があり、次に抗原提示細胞がGM-CSF処理によって活性化され、最後にHBVワクチンを使用してAPCをプライミングしてHBV特異的免疫応答を誘導することが可能となる。 対照群では、患者は毎回対照として GM-CSF を投与されます。 治療が開始された後、参加者は4週目、12週目、24週目、36週目、48週目に来院するよう求められます。 毎回の訪問で、参加者は次回の訪問まで続くのに十分な研究治療を受けます。 それぞれの訪問時間は 2 ～ 3 時間です。 ほとんどの訪問では、参加者は身体検査を受け、服用している薬や気分についての質問に答え、安全性と有効性およびHBs抗原の定量化のために採血を受けます。 追加の血液の一部は、HBV 特異的 T 細胞および B 細胞応答のために保管されます。 一部の訪問では、参加者は投薬内容や病歴について質問され、瞳孔の拡大、聴力検査、心電図（EKG）検査を受けます。 一部の訪問では、参加者は絶食して到着する必要があります。 妊娠の可能性がある参加者や妊娠の疑いのある参加者を避けるために、妊娠検査が行われる場合もあります。