Hoito HBIG+GM-CSF+HBV-rokotteella kroonista B-hepatiittia sairastaville potilaille, joilla on HBeAg-serokonversio

Isännän immuniteetti on yleisesti tunnustettu päätekijöiksi kroonisen hepatiitti B -virusinfektion (HBV) lopputuloksen määrittämisessä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että HBV-spesifiset T-solut ja B-solut ovat lopussa kroonista hepatiitti B:tä (CHB) sairastavilla potilailla. Mielenkiintoista on, että nämä heikentyneet T- ja B-solujen toiminnot voitiin osittain palauttaa antiviraalisella hoidolla, mutta tämä toipuminen näytti olevan kesken, vaikka pitkäaikainen HBV-suppressio ja HBeAg-serokonversio olisivat. Viime aikoina useat esiin tulevat todisteet ovat osoittaneet, että HBV-spesifiset immuunivasteet voidaan melkein toipua hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) serokonversion jälkeen. Tämä ilmiö viittaa siihen, että HBsAg:lla voi olla keskeinen rooli immuunitoleranssissa tai immuunijärjestelmän sammumisessa. Viimeaikaiset tutkimuksemme ovat todellakin havainneet, että potilailla, joilla on HBsAg-serokonversio, on HBV-spesifinen T- ja B-soluvaste. Siten HBsAg:n määrä voi toimia mahdollisena mekanismina isännän immuunivasteen välttämiseksi, kun taas anti-HBs-vasta-aine ja HBV-spesifiset T-soluvasteet tarjoavat suojaavan immuniteetin.

HBsAg oli Nobel-palkinnon saanut löytö, joka tunnisti HBV:n noin 40 vuotta sitten; tähän päivään asti HBsAg on edelleen selvän HBV-infektion tunnusmerkki. HBsAg-synteesi HBV-viruksen elinkaaren aikana on monimutkaista ja tapahtuu tyypillisesti endoplasmisessa retikulumissa. Kirjekuoren avoin lukukehys (ORF) sisältää pre-surface 1 (preS1), pre-surface 2 (preS2) ja ORF-S-domeeneja ja vaippaproteiinit tuotetaan kahdesta HBV:n lähettiribonukleiinihapon (mRNA) transkriptista, minkä jälkeen tuloksena on translaatio. pienissä (ORF-S), keskikokoisissa (pres2 + ORF-S) ja suurissa pintavaippaproteiineissa (preS1 + preS2 + ORF-S). Nämä tunnetaan myös isoina (L), keskikokoisina (M) ja pieninä (S) pintaproteiineina, vastaavasti. HBsAg:n tuotanto kuitenkin ylittää huomattavasti virionin kokoamiseen tarvittavan määrän, ja ylimääräiset pintavaippaproteiinit erittyvät ei-tarttuvaisina filamentti- tai pallomaisina subviraalisina partikkeleina, jotka ylittävät virionit vaihtelevalla kertoimella 102-105 ja voivat kerääntyä useiden satojen pitoisuuksiin. mikrogrammaa per millilitra seerumia. Nämä tiedot viittasivat siihen, että sAg on peräisin pääasiassa subviraalisista partikkeleista, ja seerumin HBsAg:n väheneminen tarkoittaa kovalenttisesti suljetun sirkulaarisen DNA:n (cccDNA) transkription ja mRNA:n translaation vähenemistä, mutta ei HBV:n replikaatiota. Viime aikoina useat tutkimukset ehdottavat kvantitatiivisen seerumin HBsAg:n uutta mahdollista roolia virologisen vasteen ennustamisessa antiviraaliseen hoitoon, ainakin pegyloidulla interferonilla (Peg-IFN) hoidetuilla potilailla. Kroonisen HBV-infektion luonnollisessa historiassa HBsAg-tasot vaihtelevat merkittävästi HBV-infektion neljän vaiheen aikana ja laskevat asteittain immuunitoleranssista (IT) (5 log IU/ml) alhaiseen replikaatioon (LC) (3 log IU/ml). HBsAg/HBV-DNA-suhteet ovat merkittävästi korkeammat LC:ssä verrattuna kaikkiin muihin potilaisiin. Nämä tiedot viittasivat siihen, että kvantitatiivinen HBsAg voi olla lupaava prognostinen merkki HBV-infektion luonnollisen historian ja antiviraalisen hoidon aikana. Siten HBsAg:n häviäminen ja anti-HBs-vasta-aineiden kehittyminen (HBsAg-serokonversio) on anti-HBV-hoidon perimmäinen tavoite.

CHB-potilaat saavuttaisivat HBV:n DNA:n replikaation eston, glutamiini-pyruviinitransaminaasien (ALT) normalisoitumisen ja hepatiitti B e -antigeenin (HBeAg) serokonversion antiviraalisen hoidon jälkeen. Lisäksi antiviraalinen immuniteetti parantuisi tämän prosessin aikana. Näiden potilaiden on kuitenkin vaikea puhdistaa HBsAg:ta ja saavuttaa ideapääte. Tärkeimmät syyt ovat HBsAg:n läsnäolo ja HBV-spesifinen immuniteetti oli heikentynyt. Tästä syystä immunoterapia auttaisi vahvistamaan anti-HBV-immuniteettia ja saavuttamaan korkeamman HBsAg-serokonversionopeuden. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko ja miten immunoterapiaa eli. HBIG+GM-CSF+HBV-rokote parantaa HBsAg-serokonversion nopeutta. Tämä tutkimus keskittyy myös tämän hoidon sietokykyyn ja turvallisuuteen CHB-potilailla.

Tämän tutkimuksen osallistujat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitohaarasta:

Käsivarsi A: Osallistujat saavat 48 viikon nukleosidianalogihoitoa (NA:t) yhdistettynä 24 viikon hoitoon hepatiitti B -immuuniglobiinilla (HBIG) + granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (GM-CSF) + HBV-rokotteella.

Käsivarsi B: Osallistujat saavat 48 viikon NAs-hoitoa yhdistettynä 24 viikon hoitoon suolaliuoksella lumelääkettä.

Kaikkia potilaita hoidetaan jatkuvasti NA:illa 48 viikon ajan yhdessä HBIg+GM-CSF+HBV-rokotehoidon tai suolaliuoksen lumelääkehoidon kanssa ensimmäisen 24 viikon ajan ja sen jälkeen seurannassa muiden 24 viikon ajan. Hoitojakson aikana (24 viikkoa) HBIg+GM-CSF+HBV-rokote annetaan neljä kertaa viikolla 0, 4, 12 ja 24. Joka hoidon ajankohtana potilaat viedään sairaalaan ja heille annetaan 800 yksikköä HBIG:tä lihakseen päivinä 0, 1, 2, 3 ja 4, ja 75 μg GM-CSF:ää ihonalaisesti päivinä 2, 3, 4, 5 ja 6, ja lopuksi injektoitiin 20 μg HBV-rokotetta ihonalaisesti päivänä 6. Tämä lähestymistapa mahdollistaa sen, että alkuperäinen HBIG-injektio mahdollisesti vähentää HBsAg:tä, sitten antigeenia esittelevät solut aktivoituvat GM-CSF-käsittelyllä, ja lopuksi HBV-rokotetta käytetään APC:n käynnistämiseen HBV-spesifisten immuunivasteiden indusoimiseksi. Kontrolliryhmässä potilaat saivat GM-CSF:ää kontrollina joka kerta. Kun hoito on aloitettu, osallistujia pyydetään tulemaan klinikalle viikoilla 4, 12, 24, 36 ja 48. Jokaisella käynnillä osallistujat saavat riittävästi tutkimushoitoa seuraavaan käyntiin asti. Jokainen käynti kestää 2-3 tuntia. Useimmilla käynneillä osallistujille tehdään fyysinen koe, he vastaavat kysymyksiin ottamistaan ​​lääkkeistä ja heidän olostaan, ja heiltä otetaan verikoe turvallisuuden ja tehon sekä HBsAg-kvantisoinnin varmistamiseksi. Myös hieman ylimääräistä verta varastoidaan HBV-spesifisiä T-solu- ja B-soluvasteita varten. Joillakin käynneillä osallistujilta kysytään lääkitystä ja sairaushistoriaa koskevia kysymyksiä, pupillit ovat laajentuneet, kuulokesti ja EKG. Jotkut vierailut edellyttävät osallistujien saapuvan paastoamaan. Raskaustestejä voidaan tehdä myös joidenkin osallistujien välttämiseksi, jotka voivat tulla raskaaksi tai jos epäillään raskautta.