Léčba vakcínou HBIG+GM-CSF+HBV pro pacienty s chronickou hepatitidou B se sérokonverzí HBeAg

Imunita hostitele byla obecně uznávána jako hlavní faktory pro určení výsledku chronické infekce virem hepatitidy B (HBV). Předchozí studie ukázaly, že u pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB) jsou funkce T lymfocytů a B lymfocytů specifické pro HBV vyčerpány. Je zajímavé, že tyto poškozené funkce T a B buněk mohly být částečně obnoveny antivirovou léčbou, ale toto zotavení se zdálo být neúplné, i když dlouhodobá suprese HBV a sérokonverze HBeAg. Nedávno několik nových důkazů ukázalo, že imunitní reakce specifické pro HBV by mohly být téměř obnoveny po sérokonverzi povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg). Tento jev naznačuje, že HBsAg může hrát klíčovou roli v imunitní toleranci nebo imunitním vyčerpání. Naše nedávné studie skutečně zjistily, že pacienti se sérokonverzí HBsAg vykazují HBV-specifické reakce T a B buněk. Množství HBsAg tedy může sloužit jako možný mechanismus pro vyhnutí se hostitelské imunitní reakci, zatímco anti-HBs protilátka a HBV specifické T-buněčné reakce poskytují ochrannou imunitu.

HBsAg byl objev Nobelovy ceny, který identifikoval HBV asi před 40 lety; dodnes HBsAg zůstává charakteristickým znakem zjevné infekce HBV. Syntéza HBsAg během životního cyklu viru HBV je složitá a typicky se vyskytuje v endoplazmatickém retikulu. Otevřený čtecí rámec obalu (ORF) obsahuje pre-povrch 1 (preS1), pre-povrch 2 (preS2) a domény ORF-S a obalové proteiny jsou generovány ze dvou transkriptů HBV messenger ribonukleové kyseliny (mRNA), s následnou translací. v malých (ORF-S), středních (pres2 + ORF-S) a velkých povrchových obalových proteinech (preS1 + preS2 + ORF-S). Tyto jsou také známé jako velké (L), střední (M) a malé (S) povrchové proteiny. Produkce HBsAg však daleko převyšuje produkci potřebnou pro sestavení virionů a nadbytek povrchových obalových proteinů je vylučován jako neinfekční filamentózní nebo sférické subvirové částice, které převyšují viriony variabilním faktorem 102-105 a mohou akumulovat až koncentrace několika stovek mikrogramů na mililitr séra. Tato data naznačují, že sAg pochází hlavně ze subvirových částic a pokles sérového HBsAg znamená snížení transkripce kovalentně uzavřené kruhové DNA (cccDNA) a translace mRNA, ale nikoli replikace HBV. V poslední době několik studií naznačuje novou potenciální roli kvantitativního sérového HBsAg v predikci virologické odpovědi na antivirovou terapii, alespoň u pacientů léčených pegylovaným interferonem (Peg-IFN). V přirozené historii chronické infekce HBV se hladiny HBsAg významně liší během 4 fází infekce HBV a postupně klesají z imunitní tolerance (IT) (5 log IU/ml) k nízké replikaci (LC) (3 log IU/ml), zatímco Poměry HBsAg/HBV-DNA jsou významně vyšší u LC ve srovnání se všemi ostatními pacienty. Tyto údaje naznačují, že kvantitativní HBsAg může být slibným prognostickým markerem během přirozené historie infekce HBV a během antivirové terapie. Konečným cílem anti-HBV terapie je tedy ztráta HBsAg a vývoj protilátek anti-HBs (HBsAg-sérokonverze).

Pacienti s CHB by po léčbě antivirovou terapií dosáhli inhibice replikace HBV DNA, normalizace glutamát-pyruvových transamináz (ALT) a sérokonverze antigenu hepatitidy B (HBeAg). Kromě toho by se během tohoto procesu zlepšila antivirová imunita. Pro tyto pacienty je však obtížné vyčistit HBsAg a dosáhnout terminálu nápadu. Hlavními důvody jsou přítomnost HBsAg a HBV-specifická imunita byla narušena. Z tohoto důvodu by imunoterapie pomohla posílit imunitu proti HBV a získat vyšší míru sérokonverze HBsAg. Účelem této studie je zjistit, zda a jak imunoterapie, tzn. Vakcína HBIG+GM-CSF+HBV zlepšuje rychlost sérokonverze HBsAg. Tato studie se také zaměří na toleranci a bezpečnost této léčby u pacientů s CHB.

Účastníci této studie budou náhodně rozděleni do jednoho ze dvou léčebných ramen:

Rameno A: Účastníci dostanou 48 týdnů léčby nukleosidovými analogy (NA) v kombinaci s 24týdenní léčbou imunoglobinem proti hepatitidě B (HBIG) + faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) + vakcínou proti HBV.

Rameno B: Účastníci dostanou 48týdenní léčbu NA v kombinaci s 24týdenní léčbou placebem ve fyziologickém roztoku.

Všichni pacienti budou kontinuálně léčeni NA po dobu 48 týdnů v kombinaci s léčbou vakcínou HBIg+GM-CSF+HBV nebo fyziologickým placebem po dobu prvních 24 týdnů a poté budou sledováni dalších 24 týdnů. V léčebném období (24 týdnů) bude léčba vakcínou HBIg+GM-CSF+HBV podávána čtyřikrát v týdnu 0, 4, 12 a 24. V každé době léčby budou pacienti hospitalizováni a léčeni 800 jednotkami HBIG intramuskulárně v den 0, 1, 2, 3 a 4 a byli léčeni 75 μg GM-CSF subkutánně v den 2, 3, 4, 5 a 6 a nakonec jim byla subkutánně v den 6 podána injekce 20 μg HBV vakcíny. Tento přístup umožňuje, že počáteční injekce HBIG pravděpodobně snižuje HBsAg, poté jsou buňky prezentující antigen aktivovány ošetřením GM-CSF a nakonec se vakcína proti HBV používá k aktivaci APC k indukci HBV-specifických imunitních odpovědí. V kontrolní skupině budou pacienti dostávat GM-CSF jako kontrolu pokaždé. Po zahájení léčby budou účastníci požádáni, aby přišli na kliniku v týdnech 4, 12, 24, 36 a 48. Při každé návštěvě obdrží účastníci dostatek studijní léčby, která vydrží až do další návštěvy. Každá návštěva bude trvat 2 až 3 hodiny. Při většině návštěv budou účastníci absolvovat fyzickou prohlídku, odpovědět na otázky o všech lécích, které užívají a jak se cítí, a bude jim odebrána krev pro bezpečnost a účinnost a kvantifikace HBsAg. Nějaká další krev bude také uložena pro HBV-specifické reakce T-buněk a B-buněk. Při některých návštěvách budou účastníkům položeny otázky týkající se jejich léků a anamnézy, budou jim rozšířeny zorničky, bude jim proveden sluchový test a bude jim proveden elektrokardiogram (EKG). Některé návštěvy budou vyžadovat, aby účastníci dorazili nalačno. Mohou být také provedeny těhotenské testy, aby se zabránilo některým účastnicím, které mohou otěhotnět nebo pokud existuje podezření na těhotenství.