Behandlingen med HBIG+GM-CSF+HBV-vaccine til kronisk hepatitis B-patienter med HBeAg-serokonversion

Værtsimmuniteten er generelt blevet anerkendt som de vigtigste faktorer til at bestemme resultatet af kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion. Tidligere undersøgelser har vist, at HBV-specifik T-celle- og B-cellefunktion er udmattet hos patienter med kronisk hepatitis B (CHB). Interessant nok kunne disse svækkede T- og B-cellefunktioner delvist genoprettes ved antiviral behandling, men denne genopretning syntes at være ufuldendt, selvom langvarig HBV-undertrykkelse og HBeAg-serokonversion. For nylig har flere nye beviser indikeret, at HBV-specifikke immunresponser næsten kunne genvindes efter hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) serokonversion. Dette fænomen tyder på, at HBsAg kan spille en nøglerolle i immuntolerancen eller immunudmattelsen. Faktisk har vores nylige undersøgelser fundet, at patienter med HBsAg-serokonversion viser en HBV-specifik T- og B-celle-respons. Mængden af ​​HBsAg kan således tjene som en mulig mekanisme til at undgå værtens immunrespons, mens anti-HBs-antistof- og HBV-specifikke-T-celleresponser giver beskyttende immunitet.

HBsAg var Nobelprisens opdagelse, der identificerede HBV for omkring 40 år siden; den dag i dag er HBsAg kendetegnet ved åbenlys HBV-infektion. HBsAg-syntese under HBV virale livscyklus er kompleks og forekommer typisk ved det endoplasmatiske retikulum. Den åbne kappe læseramme (ORF) indeholder præ-overflade 1 (preS1), præ-overflade 2 (preS2), og ORF-S domæner og kappeproteiner er genereret fra to HBV messenger ribonukleinsyre (mRNA) transkripter, med efterfølgende translation resulterende i små (ORF-S), medium (pres2 + ORF-S) og store overfladekappeproteiner (preS1 + preS2 + ORF-S). Disse er også kendt som henholdsvis store (L), mellemstore (M) og små (S) overfladeproteiner. HBsAg-produktion overstiger imidlertid langt den, der kræves til virionsamling, og overskydende overfladekappeproteiner udskilles som ikke-infektiøse filamentøse eller sfæriske subvirale partikler, som overstiger virioner med en variabel faktor på 102-105 og kan akkumulere op til koncentrationer på flere hundrede mikrogram per milliliter serum. Disse data antydede, at sAg hovedsageligt stammer fra sub-virale partikler, og faldet i serum-HBsAg betyder reduktion af kovalent lukket cirkulær DNA (cccDNA)-transkription og mRNA-translation, men ikke HBV-replikation. For nylig antyder adskillige undersøgelser en ny potentiel rolle for kvantitativt serum HBsAg i forudsigelsen af ​​virologisk respons på antiviral terapi, i det mindste hos patienter behandlet med pegyleret interferon (Peg-IFN). I den naturlige historie med kronisk HBV-infektion adskiller HBsAg-niveauerne sig væsentligt under de 4 faser af HBV-infektion og falder progressivt fra immuntolerance (IT) (5 log IU/ml) til lav replikation (LC) (3 log IU/ml), mens HBsAg/HBV-DNA-forhold er signifikant højere i LC sammenlignet med alle de andre patienter. Disse data antydede, at det kvantitative HBsAg kan være en lovende prognostisk markør under den naturlige historie af HBV-infektion og under antiviral terapi. Tabet af HBsAg og udviklingen af ​​anti-HBs-antistoffer (HBsAg-serokonversion) er således det ultimative mål for anti-HBV-terapi.

CHB-patienter ville opnå HBV DNA-replikationshæmning, glutamin-pyrodrueustransaminase (ALT) normalisering og hepatitis B e antigen (HBeAg) serokonversion efter behandling med antiviral terapi. Derudover ville den antivirale immunitet blive forbedret under denne proces. Det er dog svært for disse patienter at klare HBsAg og nå idéterminalen. De væsentligste årsager er tilstedeværelsen af ​​HBsAg og HBV-specifik immunitet var svækket. Af denne grund ville immunterapi være nyttig til at forbedre anti-HBV-immuniteten og opnå højere HBsAg-serokonversionshastighed. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge om og hvordan immunterapi dvs. HBIG+GM-CSF+HBV-vaccine forbedrer hastigheden af ​​HBsAg-serokonversion. Denne undersøgelse vil også fokusere på tolerancen og sikkerheden af ​​denne behandling hos CHB-patienter.

Deltagerne i denne undersøgelse vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to behandlingsarme:

Arm A: Deltagerne vil modtage 48 ugers behandling med nukleosidanaloger (NA'er) kombineret med 24-ugers behandling med hepatitis B immunglobin (HBIG)+granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor (GM-CSF)+HBV-vaccine.

Arm B: Deltagerne vil modtage 48 ugers NAs-behandling kombineret med 24-ugers behandling med saltvandsplacebo.

Alle patienter vil blive behandlet kontinuerligt med NA'er i 48 uger i kombination med HBIg+GM-CSF+HBV-vaccinebehandling eller placebo med saltvand i de første 24 uger og derefter fulgt op i andre 24 uger. I behandlingsperioden (24 uger) vil behandlingen af ​​HBIg+GM-CSF+HBV-vaccine blive givet fire gange i uge 0, 4, 12 og 24. Ved hvert behandlingstidspunkt vil patienterne blive indlagt og behandlet med 800 enheder HBIG intramuskulært på dag 0, 1, 2, 3 og 4 og blev behandlet med 75 μg GM-CSF subkutant på dag 2, 3, 4, 5 og 6, og til sidst blev der injiceret 20μg HBV-vaccine subkutant på dag 6. Denne tilgang tillader, at den indledende HBIG-injektion muligvis reducerer HBsAg, derefter aktiveres antigen-præsenterende celler ved GM-CSF-behandling, og til sidst bruges HBV-vaccine til at prime APC til at inducere HBV-specifikke immunresponser. I kontrolgruppen vil patienterne hver gang modtage GM-CSF som kontrol. Efter at behandlingen er sat i gang, vil deltagerne blive bedt om at komme til klinikken i uge 4, 12, 24, 36 og 48. Ved hvert besøg vil deltagerne modtage tilstrækkelig undersøgelsesbehandling til at vare indtil næste besøg. Hvert besøg varer mellem 2 og 3 timer. Ved de fleste besøg vil deltagerne have en fysisk undersøgelse, besvare spørgsmål om medicin, de tager, og hvordan de har det, og få taget blodprøver for sikkerhed og effekt og HBsAg-kvantisering. Noget ekstra blod vil også blive lagret for HBV-specifikke T-celle- og B-celle-responser. Ved nogle besøg vil deltagerne blive stillet spørgsmål om deres medicin og sygehistorie, få pupiller udvidet, få en høretest og få taget et elektrokardiogram (EKG). Nogle besøg kræver, at deltagerne ankommer fastende. Graviditetstests kan også udføres for at undgå nogle deltagere, der er i stand til at blive gravide, eller hvis der er mistanke om graviditet.