Die Behandlung mit HBIG+GM-CSF+HBV-Impfstoff für Patienten mit chronischer Hepatitis B mit HBeAg-Serokonversion

Die Immunität des Wirts gilt allgemein als Hauptfaktor für den Ausgang einer chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV). Frühere Studien haben gezeigt, dass die HBV-spezifische T-Zell- und B-Zell-Funktion bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) erschöpft ist. Interessanterweise konnten diese beeinträchtigten T- und B-Zellfunktionen durch eine antivirale Behandlung teilweise wiederhergestellt werden, diese Erholung schien jedoch selbst bei langfristiger HBV-Unterdrückung und HBeAg-Serokonversion unvollständig zu sein. In jüngster Zeit deuten mehrere neue Erkenntnisse darauf hin, dass die HBV-spezifischen Immunantworten nach der Serokonversion des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) nahezu wiederhergestellt werden könnten. Dieses Phänomen legt nahe, dass HBsAg eine Schlüsselrolle bei der Immuntoleranz oder Immunerschöpfung spielen könnte. Tatsächlich haben unsere jüngsten Studien ergeben, dass Patienten mit HBsAg-Serokonversion HBV-spezifische T- und B-Zell-Reaktionen zeigen. Daher könnte die Menge an HBsAg als möglicher Mechanismus zur Umgehung der Immunantwort des Wirts dienen, während Anti-HBs-Antikörper und HBV-spezifische T-Zell-Reaktionen für eine schützende Immunität sorgen.

HBsAg war die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Entdeckung, die HBV vor etwa 40 Jahren identifizierte; Bis heute ist HBsAg das Kennzeichen einer offenen HBV-Infektion. Die HBsAg-Synthese während des HBV-Viruslebenszyklus ist komplex und findet typischerweise im endoplasmatischen Retikulum statt. Der offene Leserahmen der Hülle (ORF) enthält Pre-Surface 1 (preS1), Pre-Surface 2 (preS2) und ORF-S-Domänen. Hüllproteine ​​werden aus zwei Transkripten der HBV-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) generiert, was zu einer anschließenden Translation führt in kleinen (ORF-S), mittleren (pres2 + ORF-S) und großen Oberflächenhüllproteinen (preS1 + preS2 + ORF-S). Diese werden auch als große (L), mittlere (M) bzw. kleine (S) Oberflächenproteine ​​bezeichnet. Allerdings übersteigt die HBsAg-Produktion bei weitem die Menge, die für den Zusammenbau von Virionen erforderlich ist, und überschüssige Oberflächenhüllenproteine ​​werden als nicht infektiöse filamentöse oder kugelförmige subvirale Partikel abgesondert, die die Virionen um einen variablen Faktor von 102–105 übertreffen und sich bis zu Konzentrationen von mehreren Hundert ansammeln können Mikrogramm pro Milliliter Serum. Diese Daten deuten darauf hin, dass sAg hauptsächlich aus subviralen Partikeln stammt und der Rückgang des Serum-HBsAg eine Verringerung der Transkription kovalent geschlossener zirkulärer DNA (cccDNA) und der mRNA-Translation bedeutet, nicht jedoch der HBV-Replikation. Kürzlich deuten mehrere Studien auf eine neue mögliche Rolle des quantitativen Serum-HBsAg bei der Vorhersage des virologischen Ansprechens auf eine antivirale Therapie hin, zumindest bei mit pegyliertem Interferon (Peg-IFN) behandelten Patienten. Im natürlichen Verlauf einer chronischen HBV-Infektion unterscheiden sich die HBsAg-Spiegel während der 4 Phasen der HBV-Infektion erheblich und sinken schrittweise von der Immuntoleranz (IT) (5 log IU/ml) auf eine niedrige Replikation (LC) (3 log IU/ml). Das HBsAg/HBV-DNA-Verhältnis ist bei LC im Vergleich zu allen anderen Patienten deutlich höher. Diese Daten legen nahe, dass das quantitative HBsAg ein vielversprechender prognostischer Marker im natürlichen Verlauf einer HBV-Infektion und während einer antiviralen Therapie sein könnte. Daher ist der Verlust von HBsAg und die Entwicklung von Anti-HBs-Antikörpern (HBsAg-Serokonversion) das ultimative Ziel der Anti-HBV-Therapie.

CHB-Patienten würden nach der Behandlung mit einer antiviralen Therapie eine Hemmung der HBV-DNA-Replikation, eine Normalisierung der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT) und eine Serokonversion des Hepatitis-B-Antigens (HBeAg) erreichen. Darüber hinaus würde die antivirale Immunität während dieses Prozesses verbessert. Allerdings ist es für diese Patienten schwierig, HBsAg auszuscheiden und das Endstadium zu erreichen. Die Hauptgründe sind das Vorhandensein von HBsAg und die Beeinträchtigung der HBV-spezifischen Immunität. Aus diesem Grund wäre eine Immuntherapie hilfreich, um die Anti-HBV-Immunität zu stärken und eine höhere HBsAg-Serokonversionsrate zu erreichen. Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu untersuchen, ob und wie eine Immuntherapie, d. h. Der HBIG+GM-CSF+HBV-Impfstoff verbessert die Rate der HBsAg-Serokonversion. Diese Studie wird sich auch auf die Verträglichkeit und Sicherheit dieser Behandlung bei CHB-Patienten konzentrieren.

Die Teilnehmer dieser Studie werden nach dem Zufallsprinzip einem von zwei Behandlungsarmen zugeordnet:

Arm A: Die Teilnehmer erhalten eine 48-wöchige Behandlung mit Nukleosidanaloga (NAs) in Kombination mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Hepatitis-B-Immunglobin (HBIG)+Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)+HBV-Impfstoff.

Arm B: Die Teilnehmer erhalten eine 48-wöchige NA-Behandlung kombiniert mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Kochsalzlösung-Placebo.

Alle Patienten werden 48 Wochen lang kontinuierlich mit NAs in Kombination mit einer HBIg+GM-CSF+HBV-Impfstoffbehandlung oder einem Kochsalzlösungs-Placebo für die ersten 24 Wochen behandelt und dann für die weiteren 24 Wochen nachuntersucht. Im Behandlungszeitraum (24 Wochen) wird die Behandlung mit dem HBIg+GM-CSF+HBV-Impfstoff viermal in Woche 0, 4, 12 und 24 durchgeführt. Zu jedem Zeitpunkt der Behandlung werden die Patienten ins Krankenhaus eingeliefert und an den Tagen 0, 1, 2, 3 und 4 mit 800 Einheiten HBIG intramuskulär behandelt und an den Tagen 2, 3, 4 mit 75 μg GM-CSF subkutan behandelt. 5 und 6, und schließlich wurden ihnen am 6. Tag 20 μg HBV-Impfstoff subkutan injiziert. Dieser Ansatz ermöglicht es, dass die anfängliche HBIG-Injektion möglicherweise HBsAg reduziert, dann Antigen-präsentierende Zellen durch GM-CSF-Behandlung aktiviert werden und schließlich HBV-Impfstoff verwendet wird, um APC zu stimulieren, um HBV-spezifische Immunantworten zu induzieren. In der Kontrollgruppe erhalten die Patienten jeweils GM-CSF als Kontrolle. Nach Beginn der Behandlung werden die Teilnehmer gebeten, in den Wochen 4, 12, 24, 36 und 48 in die Klinik zu kommen. Bei jedem Besuch erhalten die Teilnehmer ausreichend Studienbehandlung, um bis zum nächsten Besuch fortzufahren. Jeder Besuch dauert zwischen 2 und 3 Stunden. Bei den meisten Besuchen werden die Teilnehmer körperlich untersucht, Fragen zu den von ihnen eingenommenen Medikamenten und zu ihrem Befinden beantwortet und es wird ihnen Blut zur Sicherheit und Wirksamkeit sowie zur HBsAg-Quantisierung entnommen. Außerdem wird etwas zusätzliches Blut für HBV-spezifische T-Zell- und B-Zell-Antworten aufbewahrt. Bei einigen Besuchen werden den Teilnehmern Fragen zu ihren Medikamenten und ihrer Krankengeschichte gestellt, sie erhalten eine Pupillenerweiterung, einen Hörtest und ein Elektrokardiogramm (EKG). Bei einigen Besuchen müssen die Teilnehmer nüchtern anreisen. Es können auch Schwangerschaftstests durchgeführt werden, um zu vermeiden, dass einige Teilnehmerinnen schwanger werden können oder der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.