El tratamiento con la vacuna HBIG+GM-CSF+HBV para pacientes de hepatitis B crónica con seroconversión HBeAg

La inmunidad del huésped ha sido generalmente reconocida como el principal factor para determinar el resultado de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). Estudios previos han demostrado que la función de las células B y T específicas del VHB se agota en pacientes con hepatitis B crónica (CHB). Curiosamente, estas funciones deficientes de las células T y B podrían restaurarse parcialmente mediante el tratamiento antiviral, pero esta recuperación parecía incompleta incluso si se suprimiera el VHB a largo plazo y se seroconvirtiera HBeAg. Recientemente, varias evidencias emergentes han indicado que las respuestas inmunitarias específicas del VHB casi podrían recuperarse después de la seroconversión del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Este fenómeno sugiere que el HBsAg puede jugar un papel clave en la tolerancia inmunológica o el agotamiento inmunológico. De hecho, nuestros estudios recientes han encontrado que los pacientes con seroconversión de HBsAg muestran respuestas de células T y B específicas del VHB. Por lo tanto, la cantidad de HBsAg puede servir como un posible mecanismo para evadir la respuesta inmunitaria del huésped, mientras que las respuestas de anticuerpos anti-HBs y de células T específicas del VHB proporcionan inmunidad protectora.

HBsAg fue el descubrimiento del premio Nobel que identificó el VHB hace unos 40 años; hasta el día de hoy, HBsAg sigue siendo el sello distintivo de la infección manifiesta por VHB. La síntesis de HBsAg durante el ciclo de vida del virus HBV es compleja y típicamente ocurre en el retículo endoplásmico. El marco de lectura abierto (ORF) de la envoltura contiene presuperficie 1 (preS1), presuperficie 2 (preS2) y dominios ORF-S, y las proteínas de la envoltura se generan a partir de dos transcritos de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del VHB, con la traducción posterior como resultado en proteínas de envoltura de superficie pequeña (ORF-S), mediana (pres2 + ORF-S) y grande (preS1 + preS2 + ORF-S). Estas también se conocen como proteínas de superficie grandes (L), medianas (M) y pequeñas (S), respectivamente. Sin embargo, la producción de HBsAg supera con creces la requerida para el ensamblaje del virión, y el exceso de proteínas de la cubierta de la superficie se secreta como partículas subvirales esféricas o filamentosas no infecciosas, que superan a los viriones en un factor variable de 102-105 y pueden acumularse hasta concentraciones de varios cientos. microgramos por mililitro de suero. Estos datos sugirieron que el sAg se deriva principalmente de partículas subvirales, y la disminución del HBsAg sérico significa una reducción de la transcripción del ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA) y la traducción del ARNm, pero no la replicación del VHB. Recientemente, varios estudios sugieren un nuevo papel potencial del HBsAg sérico cuantitativo en la predicción de la respuesta virológica a la terapia antiviral, al menos en pacientes tratados con interferón pegilado (Peg-IFN). En la historia natural de la infección crónica por VHB, los niveles de HBsAg difieren significativamente durante las 4 fases de la infección por VHB y disminuyen progresivamente desde la inmunotolerancia (IT) (5 log UI/ml) hasta la baja replicación (LC) (3 log UI/ml), mientras que Las proporciones de HBsAg/HBV-DNA son significativamente más altas en LC en comparación con todos los demás pacientes. Estos datos sugirieron que el HBsAg cuantitativo puede ser un marcador de pronóstico prometedor durante la historia natural de la infección por VHB y durante la terapia antiviral. Por lo tanto, la pérdida de HBsAg y el desarrollo de anticuerpos anti-HBs (seroconversión de HBsAg) es el objetivo final de la terapia anti-HBV.

Los pacientes con CHB lograrían la inhibición de la replicación del ADN del VHB, la normalización de la transaminasa glutámico-pirúvica (ALT) y la seroconversión del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) después del tratamiento con terapia antiviral. Además, la inmunidad antiviral mejoraría durante este proceso. Sin embargo, es difícil para estos pacientes eliminar el HBsAg y llegar a la idea terminal. Las principales razones son la presencia de HBsAg y la inmunidad específica contra el VHB se vio afectada. Por esta razón, la inmunoterapia sería útil para mejorar la inmunidad anti-VHB y adquirir una mayor tasa de seroconversión de HBsAg. El propósito de este estudio es investigar si la inmunoterapia, es decir, y cómo. La vacuna HBIG+GM-CSF+HBV mejora la tasa de seroconversión de HBsAg. Este estudio también se centrará en la tolerancia y la seguridad de este tratamiento en pacientes con CHB.

Los participantes en este estudio serán asignados al azar a uno de dos brazos de tratamiento:

Grupo A: los participantes recibirán 48 semanas de tratamiento con análogos de nucleósidos (NA) combinado con un tratamiento de 24 semanas con inmunoglobina de hepatitis B (HBIG) + factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) + vacuna contra el VHB.

Brazo B: los participantes recibirán 48 semanas de tratamiento con NA combinado con un tratamiento de 24 semanas con placebo de solución salina.

Todos los pacientes recibirán tratamiento continuo con NA durante 48 semanas en combinación con HBIg+GM-CSF+vacuna contra el VHB o placebo salino durante las primeras 24 semanas y luego seguimiento durante otras 24 semanas. En el período de tratamiento (24 semanas), el tratamiento de la vacuna HBIg+GM-CSF+HBV se administrará cuatro veces en las semanas 0, 4, 12 y 24. En cada momento del tratamiento, los pacientes serán hospitalizados y tratados con 800 unidades de HBIG por vía intramuscular los días 0, 1, 2, 3 y 4, y fueron tratados con 75 μg de GM-CSF por vía subcutánea los días 2, 3, 4, 5 y 6, y finalmente se inyectaron 20 μg de vacuna contra el VHB por vía subcutánea el día 6. Este enfoque permite que la inyección inicial de HBIG posiblemente reduzca el HBsAg, luego las células presentadoras de antígeno se activan mediante el tratamiento con GM-CSF y, finalmente, la vacuna contra el VHB se usa para preparar APC para inducir respuestas inmunitarias específicas del VHB. En el grupo de control, los pacientes recibirán GM-CSF como control en cada momento. Una vez iniciado el tratamiento, se pedirá a los participantes que acudan a la clínica en las semanas 4, 12, 24, 36 y 48. En cada visita, los participantes recibirán suficiente tratamiento del estudio para durar hasta la próxima visita. Cada visita durará entre 2 y 3 horas. En la mayoría de las visitas, los participantes se someterán a un examen físico, responderán preguntas sobre los medicamentos que estén tomando y cómo se sienten, y se les extraerá sangre para determinar la seguridad y la eficacia y la cuantificación de HBsAg. También se almacenará algo de sangre adicional para las respuestas de células B y T específicas del VHB. En algunas visitas, a los participantes se les harán preguntas sobre su medicación e historial médico, se les dilatarán las pupilas, se les realizará una prueba de audición y se les hará un electrocardiograma (EKG). Algunas visitas requerirán que los participantes lleguen en ayunas. También se pueden realizar pruebas de embarazo para evitar que algunas participantes puedan quedar embarazadas o si se sospecha un embarazo.