De behandeling met HBIG+GM-CSF+HBV-vaccin voor chronische hepatitis B-patiënten met HBeAg-seroconversie

De immuniteit van de gastheer wordt algemeen erkend als de belangrijkste factor die de uitkomst van een chronische hepatitis B-virusinfectie (HBV) bepaalt. Eerdere studies hebben aangetoond dat de HBV-specifieke T-cel- en B-celfunctie zijn uitgeput bij patiënten met chronische hepatitis B (CHB). Interessant is dat deze verminderde T- en B-celfuncties gedeeltelijk konden worden hersteld door antivirale behandeling, maar dit herstel leek onvoltooid te zijn, zelfs bij langdurige HBV-suppressie en HBeAg-seroconversie. Onlangs hebben verschillende opkomende bewijzen aangetoond dat HBV-specifieke immuunresponsen bijna hersteld kunnen worden na hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) seroconversie. Dit fenomeen suggereert dat HBsAg een sleutelrol kan spelen in de immuuntolerantie of immuunuitputting. Onze recente onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat de patiënten met HBsAg-seroconversie een HBV-specifieke T- en B-celrespons vertonen. De hoeveelheid HBsAg kan dus dienen als een mogelijk mechanisme voor het omzeilen van de immuunrespons van de gastheer, terwijl anti-HBs-antilichaam en HBV-specifieke T-celresponsen beschermende immuniteit verschaffen.

HBsAg was de ontdekking van de Nobelprijs die ongeveer 40 jaar geleden HBV identificeerde; tot op de dag van vandaag blijft HBsAg het kenmerk van openlijke HBV-infectie. HBsAg-synthese tijdens de HBV-virale levenscyclus is complex en vindt meestal plaats in het endoplasmatisch reticulum. Het open leesraam (ORF) van de envelop bevat pre-surface 1 (preS1), pre-surface 2 (preS2) en ORF-S-domeinen en envelop-eiwitten worden gegenereerd uit twee HBV-messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-transcripten, met daaropvolgende vertaling als resultaat in kleine (ORF-S), middelgrote (pres2 + ORF-S) en grote oppervlakte-envelopeiwitten (preS1 + preS2 + ORF-S). Deze staan ​​ook bekend als respectievelijk grote (L), middelgrote (M) en kleine (S) oppervlakte-eiwitten. De HBsAg-productie is echter veel groter dan nodig is voor de assemblage van virionen, en overtollige oppervlakte-omhullingseiwitten worden uitgescheiden als niet-infectieuze filamenteuze of bolvormige subvirale deeltjes, die de virionen met een variabele factor 102-105 overschrijden en zich kunnen ophopen tot concentraties van enkele honderden microgram per milliliter serum. Deze gegevens suggereerden dat sAg voornamelijk afkomstig is van subvirale deeltjes, en de afname van serum-HBsAg betekent vermindering van covalent gesloten circulair DNA (cccDNA) transcriptie en mRNA-translatie, maar niet HBV-replicatie. Onlangs suggereren verschillende onderzoeken een nieuwe potentiële rol van kwantitatief serum-HBsAg bij de voorspelling van virologische respons op antivirale therapie, althans bij met gepegyleerd interferon (Peg-IFN) behandelde patiënten. In de natuurlijke geschiedenis van chronische HBV-infectie verschillen de HBsAg-spiegels significant tijdens de 4 fasen van HBV-infectie en nemen ze progressief af van immuuntolerantie (IT) (5 log IE/ml) naar lage replicatie (LC) (3 log IE/ml), terwijl HBsAg/HBV-DNA-ratio's zijn significant hoger bij LC in vergelijking met alle andere patiënten. Deze gegevens suggereerden dat de kwantitatieve HBsAg een veelbelovende prognostische marker kan zijn tijdens de natuurlijke geschiedenis van HBV-infectie en tijdens antivirale therapie. Het verlies van HBsAg en de ontwikkeling van anti-HBs-antilichamen (HBsAg-seroconversie) is dus het uiteindelijke doel van anti-HBV-therapie.

CHB-patiënten zouden remming van HBV-DNA-replicatie, normalisatie van glutamine-pyruvaattransaminase (ALT) en seroconversie van hepatitis Be-antigeen (HBeAg) bereiken na behandeling met antivirale therapie. Bovendien zou de antivirale immuniteit tijdens dit proces worden verbeterd. Het is echter moeilijk voor deze patiënten om HBsAg te wissen en de ideeënterminal te bereiken. De belangrijkste redenen zijn de aanwezigheid van HBsAg en verminderde HBV-specifieke immuniteit. Om deze reden zou immunotherapie nuttig zijn om de anti-HBV-immuniteit te versterken en een hogere HBsAg-seroconversie te bereiken. Het doel van deze studie is om te onderzoeken of en hoe immunotherapie dwz. HBIG+GM-CSF+HBV-vaccin verbetert de snelheid van HBsAg-seroconversie. Deze studie zal zich ook richten op de tolerantie en veiligheid van deze behandeling bij CHB-patiënten.

Deelnemers aan deze studie worden willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsarmen:

Arm A: Deelnemers krijgen een behandeling van 48 weken met nucleoside-analogen (NA's) in combinatie met een behandeling van 24 weken met hepatitis B-immunoglobine (HBIG) + granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) + HBV-vaccin.

Arm B: Deelnemers krijgen 48 weken NAs-behandeling in combinatie met een 24 weken durende behandeling met zoutoplossing-placebo.

Alle patiënten zullen gedurende 48 weken ononderbroken worden behandeld met NA's in combinatie met HBIg+GM-CSF+HBV-vaccinbehandeling of zoutoplossing-placebo gedurende de eerste 24 weken en daarna gedurende de volgende 24 weken. In de behandelperiode (24 weken) wordt de behandeling met het HBIg+GM-CSF+HBV-vaccin vier keer gegeven in week 0, 4, 12 en 24. Op elk moment van de behandeling worden de patiënten in het ziekenhuis opgenomen en behandeld met 800 eenheden HBIG intramusculair op dag 0, 1, 2, 3 en 4, en werden ze behandeld met 75 μg GM-CSF subcutaan op dag 2, 3, 4, 5 en 6, en tenslotte werd op dag 6 subcutaan 20 μg HBV-vaccin geïnjecteerd. Deze aanpak maakt het mogelijk dat de initiële HBIG-injectie mogelijk HBsAg vermindert, vervolgens worden antigeenpresenterende cellen geactiveerd door GM-CSF-behandeling en tenslotte wordt het HBV-vaccin gebruikt om APC te primen om HBV-specifieke immuunresponsen te induceren. In de controlegroep krijgen de patiënten telkens GM-CSF als controlegroep. Nadat de behandeling is gestart, worden de deelnemers gevraagd om in week 4, 12, 24, 36 en 48 naar de kliniek te komen. Bij elk bezoek krijgen de deelnemers voldoende studiebehandeling voor het volgende bezoek. Elk bezoek duurt tussen de 2 en 3 uur. Bij de meeste bezoeken zullen deelnemers een lichamelijk onderzoek ondergaan, vragen beantwoorden over eventuele medicijnen die ze gebruiken en hoe ze zich voelen, en bloed laten trekken voor veiligheid en werkzaamheid en HBsAg-kwantisering. Er zal ook wat extra bloed worden opgeslagen voor HBV-specifieke T-cel- en B-celreacties. Bij sommige bezoeken zullen deelnemers vragen worden gesteld over hun medicatie en medische geschiedenis, pupillen verwijden, een gehoortest ondergaan en een elektrocardiogram (EKG) ondergaan. Bij sommige bezoeken moeten deelnemers nuchter aankomen. Zwangerschapstests kunnen ook worden uitgevoerd om te voorkomen dat sommige deelnemers zwanger kunnen worden of als zwangerschap wordt vermoed.