Лечение вакциной HBIG+GM-CSF+HBV пациентов с хроническим гепатитом В с сероконверсией HBeAg

Иммунитет хозяина был общепризнан в качестве основного фактора, определяющего исход хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ). Предыдущие исследования показали, что у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) функция HBV-специфических Т-клеток и В-клеток истощена. Интересно, что эти нарушенные функции Т- и В-клеток могли быть частично восстановлены противовирусным лечением, но это восстановление, по-видимому, было незавершенным даже при длительном подавлении HBV и сероконверсии HBeAg. Недавно появилось несколько новых данных, указывающих на то, что HBV-специфические иммунные ответы могут почти восстановиться после сероконверсии поверхностного антигена гепатита B (HBsAg). Это явление предполагает, что HBsAg может играть ключевую роль в иммунной толерантности или иммунном истощении. Действительно, наши недавние исследования показали, что у пациентов с сероконверсией HBsAg проявляются HBV-специфические Т- и В-клеточные ответы. Таким образом, количество HBsAg может служить возможным механизмом уклонения от иммунного ответа хозяина, в то время как антитела против HBs и HBV-специфические Т-клеточные ответы обеспечивают защитный иммунитет.

HBsAg был открытием, получившим Нобелевскую премию, которое определило HBV около 40 лет назад; по сей день HBsAg остается отличительной чертой явной инфекции HBV. Синтез HBsAg во время жизненного цикла вируса ВГВ сложен и обычно происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Открытая рамка считывания оболочки (ORF) содержит домены пре-поверхности 1 (preS1), пре-поверхности 2 (preS2) и ORF-S, а белки оболочки генерируются из двух транскриптов матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) HBV с последующей трансляцией в результате в малых (ORF-S), средних (pres2 + ORF-S) и крупных белках поверхностной оболочки (preS1 + preS2 + ORF-S). Они также известны как большие (L), средние (M) и малые (S) поверхностные белки соответственно. Однако производство HBsAg намного превышает количество, необходимое для сборки вириона, а избыточные белки поверхностной оболочки секретируются в виде неинфекционных нитевидных или сферических субвирусных частиц, которые превышают вирионы в 102-105 раз и могут накапливаться в концентрациях до нескольких сотен раз. микрограммов на миллилитр сыворотки. Эти данные предполагают, что sAg в основном происходит из субвирусных частиц, а снижение HBsAg в сыворотке означает снижение транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) и трансляции мРНК, но не репликации HBV. В последнее время несколько исследований предполагают новую потенциальную роль количественного определения HBsAg в сыворотке в прогнозировании вирусологического ответа на противовирусную терапию, по крайней мере, у пациентов, получавших пегилированный интерферон (пег-ИФН). При естественном течении хронической инфекции HBV уровни HBsAg значительно различаются в течение 4 фаз инфекции HBV и постепенно снижаются от иммунной толерантности (IT) (5 log МЕ/мл) до низкой репликации (LC) (3 log МЕ/мл), в то время как Соотношение HBsAg/HBV-ДНК достоверно выше у РЛ по сравнению со всеми остальными пациентами. Эти данные позволили предположить, что количественный HBsAg может быть многообещающим прогностическим маркером в течение естественного течения HBV-инфекции и во время противовирусной терапии. Таким образом, потеря HBsAg и выработка анти-HBs-антител (HBsAg-сероконверсия) является конечной целью анти-HBV-терапии.

У пациентов с ХГВ после лечения противовирусной терапией достигается ингибирование репликации ДНК ВГВ, нормализация глутамин-пировиноградной трансаминазы (АЛТ) и сероконверсия е-антигена гепатита В (HBeAg). Кроме того, противовирусный иммунитет будет улучшен во время этого процесса. Однако этим пациентам трудно очиститься от HBsAg и достичь терминальной стадии идеи. Основными причинами являются наличие HBsAg и нарушение HBV-специфического иммунитета. По этой причине иммунотерапия может быть полезной для усиления иммунитета против HBV и повышения уровня сероконверсии HBsAg. Цель этого исследования состоит в том, чтобы выяснить, является ли и каким образом иммунотерапия, т.е. Вакцина HBIG+GM-CSF+HBV повышает скорость сероконверсии HBsAg. Это исследование также будет посвящено переносимости и безопасности этого лечения у пациентов с ХГВ.

Участники этого исследования будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения:

Группа A: участники получат 48-недельное лечение аналогами нуклеозидов (НА) в сочетании с 24-недельным лечением иммуноглобином гепатита В (HBIG) + гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) + вакциной против HBV.

Группа B: Участники получат 48 недель лечения NA в сочетании с 24-недельным лечением физиологическим раствором плацебо.

Всех пациентов будут непрерывно лечить NA в течение 48 недель в сочетании с лечением вакциной HBIg+GM-CSF+HBV или физиологическим раствором плацебо в течение первых 24 недель, а затем в течение последующих 24 недель. В период лечения (24 недели) лечение вакциной HBIg+GM-CSF+HBV будет проводиться четыре раза на 0, 4, 12 и 24 неделе. В каждый момент лечения пациенты будут госпитализированы и получат 800 единиц HBIG внутримышечно в дни 0, 1, 2, 3 и 4, а также 75 мкг GM-CSF подкожно в дни 2, 3, 4, 5 и 6, и, наконец, на 6-й день подкожно вводили 20 мкг вакцины против ВГВ. Этот подход допускает, что первоначальная инъекция HBIG, возможно, снижает HBsAg, затем антигенпрезентирующие клетки активируются обработкой GM-CSF, и, наконец, вакцина против HBV используется для запуска APC для индукции HBV-специфических иммунных ответов. В контрольной группе пациенты каждый раз получали GM-CSF в качестве контроля. После начала лечения участников попросят прийти в клинику на 4, 12, 24, 36 и 48 неделе. При каждом посещении участники будут получать достаточное количество исследуемого препарата до следующего визита. Каждое посещение будет длиться от 2 до 3 часов. В большинстве посещений участники будут проходить медицинский осмотр, отвечать на вопросы о любых лекарствах, которые они принимают, и о том, как они себя чувствуют, а также брать кровь на безопасность и эффективность и проводить количественный анализ HBsAg. Некоторое количество дополнительной крови также будет храниться для HBV-специфических Т- и В-клеточных реакций. Во время некоторых посещений участникам будут задавать вопросы о принимаемых ими лекарствах и истории болезни, расширять зрачки, проверять слух и делать электрокардиограмму (ЭКГ). Некоторые посещения потребуют от участников поста. Тесты на беременность также могут проводиться, чтобы избежать некоторых участников, которые могут забеременеть, или если есть подозрение на беременность.