Behandlingen med HBIG+GM-CSF+HBV-vaksine for kronisk hepatitt B-pasienter med HBeAg serokonversjon

Vertsimmuniteten er generelt anerkjent som hovedfaktorene for å bestemme utfallet av kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon. Tidligere studier har vist at HBV-spesifikk T-celle- og B-cellefunksjon er utmattet hos pasienter med kronisk hepatitt B (CHB). Interessant nok kunne disse svekkede T- og B-cellefunksjonene delvis gjenopprettes ved antiviral behandling, men denne utvinningen så ut til å være ufullført selv om langvarig HBV-suppresjon og HBeAg-serokonversjon. Nylig har flere nye bevis indikert at HBV-spesifikke immunresponser nesten kan gjenvinnes etter hepatitt B overflateantigen (HBsAg) serokonversjon. Dette fenomenet antyder at HBsAg kan spille en nøkkelrolle i immuntoleransen eller immunutmattelsen. Faktisk har våre nylige studier funnet at pasienter med HBsAg serokonversjon viser en HBV-spesifikk T- og B-cellerespons. Dermed kan mengden av HBsAg tjene som en mulig mekanisme for å unngå vertens immunrespons, mens anti-HBs-antistoff og HBV-spesifikke-T-celleresponser gir beskyttende immunitet.

HBsAg var nobelprisfunnet som identifiserte HBV for rundt 40 år siden; til i dag er HBsAg kjennetegnet for åpen HBV-infeksjon. HBsAg-syntese i løpet av HBV-virusets livssyklus er kompleks, og forekommer typisk ved det endoplasmatiske retikulum. Envelope open reading frame (ORF) inneholder pre-overflate 1 (preS1), pre-overflate 2 (preS2), og ORF-S domener og konvoluttproteiner genereres fra to HBV messenger ribonukleinsyre (mRNA) transkripter, med påfølgende translasjon som resultat i små (ORF-S), medium (pres2 + ORF-S) og store overflatekappeproteiner (preS1 + preS2 + ORF-S). Disse er også kjent som henholdsvis store (L), medium (M) og små (S) overflateproteiner. Imidlertid overstiger HBsAg-produksjonen langt det som kreves for virionsammenstilling, og overflødig overflatekappeproteiner skilles ut som ikke-smittsomme filamentøse eller sfæriske subvirale partikler, som overskrider virioner med en variabel faktor på 102-105 og kan akkumulere opptil konsentrasjoner på flere hundre mikrogram per milliliter serum. Disse dataene antydet at sAg hovedsakelig stammer fra sub-virale partikler, og nedgangen av serum HBsAg betyr reduksjon av kovalent lukket sirkulær DNA (cccDNA) transkripsjon og mRNA-translasjon, men ikke HBV-replikasjon. Nylig antyder flere studier en ny potensiell rolle for kvantitativt serum HBsAg i prediksjonen av virologisk respons på antiviral terapi, i det minste hos pasienter behandlet med pegylert interferon (Peg-IFN). I naturlig historie med kronisk HBV-infeksjon, varierer HBsAg-nivåene betydelig under de 4 fasene av HBV-infeksjon og avtar gradvis fra immuntoleranse (IT) (5 log IE/ml) til lav replikasjon (LC) (3 log IE/ml), mens HBsAg/HBV-DNA-forhold er betydelig høyere i LC sammenlignet med alle de andre pasientene. Disse dataene antydet at det kvantitative HBsAg kan være en lovende prognostisk markør under den naturlige historien til HBV-infeksjon og under antiviral terapi. Dermed er tap av HBsAg og utvikling av anti-HBs-antistoffer (HBsAg-serokonversjon) det endelige målet for anti-HBV-terapi.

CHB-pasienter ville oppnå HBV DNA-replikasjonshemming, glutamin-pyrodruesyre-transaminase (ALT) normalisering og hepatitt B e-antigen (HBeAg) serokonversjon etter behandling med antiviral terapi. I tillegg vil den antivirale immuniteten bli forbedret under denne prosessen. Det er imidlertid vanskelig for disse pasientene å fjerne HBsAg og nå idéterminalen. Hovedårsakene er tilstedeværelsen av HBsAg og HBV-spesifikk immunitet ble svekket. Av denne grunn vil immunterapi være nyttig for å forbedre anti-HBV-immuniteten og oppnå høyere HBsAg-serokonversjonshastighet. Formålet med denne studien er å undersøke om og hvordan immunterapi dvs. HBIG+GM-CSF+HBV-vaksine forbedrer hastigheten på HBsAg-serokonversjon. Denne studien vil også fokusere på toleransen og sikkerheten til denne behandlingen hos CHB-pasienter.

Deltakerne i denne studien vil bli tilfeldig tildelt en av to behandlingsarmer:

Arm A: Deltakerne vil motta 48 ukers behandling med nukleosidanaloger (NAs) kombinert med 24 ukers behandling med hepatitt B-immunglobin (HBIG)+granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF)+HBV-vaksine.

Arm B: Deltakerne vil motta 48 ukers NAs-behandling kombinert med 24-ukers behandling med saltvannsplacebo.

Alle pasienter vil bli behandlet kontinuerlig med NA i 48 uker i kombinasjon med HBIg+GM-CSF+HBV-vaksinebehandling eller saltvannsplacebo i de første 24 ukene og deretter fulgt opp i andre 24 uker. I behandlingsperiode (24 uker) vil behandlingen av HBIg+GM-CSF+HBV-vaksine gis fire ganger i uke 0, 4, 12 og 24. Ved hvert behandlingstidspunkt vil pasientene bli innlagt på sykehus og behandlet med 800 enheter HBIG intramuskulært på dag 0, 1, 2, 3 og 4, og ble behandlet med 75 μg GM-CSF subkutant på dag 2, 3, 4, 5 og 6, og ble til slutt injisert 20 μg HBV-vaksine subkutant på dag 6. Denne tilnærmingen tillater at den første HBIG-injeksjonen muligens reduserer HBsAg, deretter aktiveres antigenpresenterende celler ved GM-CSF-behandling, og til slutt brukes HBV-vaksine til å prime APC for å indusere HBV-spesifikke immunresponser. I kontrollgruppen vil pasientene få GM-CSF som kontroll til enhver tid. Etter at behandlingen er igangsatt, vil deltakerne bli bedt om å komme til klinikken i uke 4, 12, 24, 36 og 48. Ved hvert besøk vil deltakerne få nok studiebehandling til å vare til neste besøk. Hvert besøk vil vare mellom 2 og 3 timer. Ved de fleste besøk vil deltakerne ha en fysisk undersøkelse, svare på spørsmål om eventuelle medisiner de tar og hvordan de har det, og få tatt blod for sikkerhet og effekt og HBsAg-kvantisering. Noe ekstra blod vil også bli lagret for HBV-spesifikke T-celle- og B-celleresponser. Ved noen besøk vil deltakerne bli stilt spørsmål om medisinering og sykehistorie, få pupiller utvidet, ta en hørselstest og tatt et elektrokardiogram (EKG). Noen besøk vil kreve at deltakerne kommer fastende. Graviditetstester kan også utføres for å unngå at noen deltakere kan bli gravide eller hvis det er mistanke om graviditet.