O tratamento com vacina HBIG+GM-CSF+HBV para pacientes com hepatite B crônica com soroconversão HBeAg

A imunidade do hospedeiro tem sido geralmente reconhecida como o principal fator para determinar o resultado da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV). Estudos anteriores mostraram que a função das células T e B específicas do HBV está esgotada em pacientes com hepatite B crônica (CHB). Curiosamente, essas funções prejudicadas das células T e B podem ser parcialmente restauradas pelo tratamento antiviral, mas essa recuperação parece incompleta, mesmo com a supressão do HBV a longo prazo e a soroconversão do HBeAg. Recentemente, várias evidências emergentes indicaram que as respostas imunes específicas do HBV poderiam ser quase recuperadas após a soroconversão do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). Este fenômeno sugere que o HBsAg pode desempenhar um papel fundamental na tolerância imunológica ou exaustão imunológica. De fato, nossos estudos recentes descobriram que os pacientes com soroconversão HBsAg exibem respostas de células T e B específicas para HBV. Assim, a quantidade de HBsAg pode servir como um possível mecanismo para escapar da resposta imune do hospedeiro, enquanto o anticorpo anti-HBs e as respostas de células T específicas do HBV fornecem imunidade protetora.

HBsAg foi a descoberta do prêmio Nobel que identificou o HBV há cerca de 40 anos; até hoje, o HBsAg continua sendo a marca registrada da infecção evidente pelo HBV. A síntese de HBsAg durante o ciclo de vida viral do HBV é complexa e ocorre tipicamente no retículo endoplasmático. O quadro de leitura aberta do envelope (ORF) contém pré-superfície 1 (preS1), pré-superfície 2 (preS2) e domínios ORF-S e as proteínas do envelope são geradas a partir de dois transcritos de ácido ribonucléico (mRNA) mensageiro de HBV, com tradução subsequente resultante em proteínas de envelope de superfície pequena (ORF-S), média (pres2 + ORF-S) e grande (preS1 + preS2 + ORF-S). Estas também são conhecidas como proteínas de superfície grandes (L), médias (M) e pequenas (S), respectivamente. No entanto, a produção de HBsAg excede em muito a necessária para a montagem do vírion, e o excesso de proteínas do envelope de superfície é secretado como partículas subvirais esféricas ou filamentosas não infecciosas, que excedem os vírions por um fator variável de 102-105 e podem acumular até concentrações de várias centenas microgramas por mililitro de soro. Esses dados sugerem que o sAg deriva principalmente de partículas subvirais, e o declínio do HBsAg sérico significa redução da transcrição do DNA circular fechado covalentemente (cccDNA) e da tradução do mRNA, mas não da replicação do HBV. Recentemente, vários estudos sugerem um novo papel potencial do HBsAg sérico quantitativo na previsão da resposta virológica à terapia antiviral, pelo menos em pacientes tratados com interferon peguilado (Peg-IFN). Na história natural da infecção crônica pelo VHB, os níveis de HBsAg diferem significativamente durante as 4 fases da infecção pelo VHB e declinam progressivamente desde a tolerância imunológica (IT) (5 log UI/ml) até a baixa replicação (LC) (3 log UI/ml), enquanto As relações HBsAg/HBV-DNA são significativamente maiores em LC em comparação com todos os outros pacientes. Esses dados sugerem que o HBsAg quantitativo pode ser um marcador prognóstico promissor durante a história natural da infecção pelo VHB e durante a terapia antiviral. Assim, a perda de HBsAg e o desenvolvimento de anticorpos anti-HBs (HBsAg-seroconversão) é o objetivo final da terapia anti-HBV.

Pacientes com CHB alcançariam inibição da replicação do DNA do HBV, normalização da transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) e soroconversão do antígeno da hepatite B (HBeAg) após o tratamento com terapia antiviral. Além disso, a imunidade antiviral seria melhorada durante este processo. No entanto, é difícil para esses pacientes eliminar o HBsAg e chegar à fase terminal. As principais razões são a presença de HBsAg e a imunidade específica do HBV foi prejudicada. Por esta razão, a imunoterapia seria útil para aumentar a imunidade anti-HBV e adquirir maior taxa de soroconversão HBsAg. O objetivo deste estudo é investigar se e como a imunoterapia, ou seja. A vacina HBIG+GM-CSF+HBV melhora a taxa de soroconversão do HBsAg. Este estudo também se concentrará na tolerância e segurança deste tratamento em pacientes com CHB.

Os participantes deste estudo serão designados aleatoriamente para um dos dois braços de tratamento:

Braço A: Os participantes receberão 48 semanas de tratamento com análogos de nucleosídeos (NAs) combinados com tratamento de 24 semanas com imunoglobina para hepatite B (HBIG)+fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)+vacina contra o HBV.

Braço B: Os participantes receberão 48 semanas de tratamento com NAs combinado com tratamento de 24 semanas com placebo salino.

Todos os pacientes serão tratados continuamente com NAs por 48 semanas em combinação com tratamento com vacina HBIg+GM-CSF+HBV ou placebo salino nas primeiras 24 semanas e depois acompanhados por outras 24 semanas. No período de tratamento (24 semanas), o tratamento da vacina HBIg+GM-CSF+HBV será administrado quatro vezes nas semanas 0, 4, 12 e 24. A cada tempo de tratamento, os pacientes serão hospitalizados e tratados com 800 unidades de HBIG por via intramuscular nos dias 0, 1, 2, 3 e 4, e foram tratados com 75 μg de GM-CSF por via subcutânea nos dias 2, 3, 4, 5 e 6 e, finalmente, foram injetados 20μg de vacina HBV por via subcutânea no dia 6. Esta abordagem permite que a injeção inicial de HBIG possivelmente reduza o HBsAg, então as células apresentadoras de antígenos são ativadas pelo tratamento com GM-CSF e, finalmente, a vacina contra o HBV é usada para preparar o APC para induzir respostas imunes específicas do HBV. No grupo controle, os pacientes receberão GM-CSF como controle em cada momento. Após o início do tratamento, os participantes serão convidados a comparecer à clínica nas semanas 4, 12, 24, 36 e 48. Em cada visita, os participantes receberão tratamento do estudo suficiente para durar até a próxima visita. Cada visita durará entre 2 e 3 horas. Na maioria das visitas, os participantes farão um exame físico, responderão a perguntas sobre qualquer medicamento que estejam tomando e como estão se sentindo, além de coleta de sangue para segurança e eficácia e quantização de HBsAg. Algum sangue adicional também será armazenado para células T específicas para HBV e respostas de células B. Em algumas visitas, os participantes responderão a perguntas sobre sua medicação e histórico médico, dilatarão as pupilas, farão um teste de audição e farão um eletrocardiograma (ECG). Algumas visitas exigirão que os participantes cheguem em jejum. Testes de gravidez também podem ser realizados para evitar que algumas participantes possam engravidar ou se houver suspeita de gravidez.