Il trattamento con il vaccino HBIG+GM-CSF+HBV per i pazienti con epatite cronica B con sieroconversione HBeAg

L'immunità dell'ospite è stata generalmente riconosciuta come il principale fattore per determinare l'esito dell'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV). Precedenti studi hanno dimostrato che la funzione delle cellule T e B specifiche dell'HBV è esaurita nei pazienti con epatite cronica B (CHB). È interessante notare che queste funzioni alterate delle cellule T e B potrebbero essere parzialmente ripristinate dal trattamento antivirale, ma questo recupero sembrava essere incompleto anche se la soppressione dell'HBV a lungo termine e la sieroconversione dell'HBeAg. Recentemente, diverse evidenze emergenti hanno indicato che le risposte immunitarie HBV-specifiche potrebbero essere quasi recuperate dopo la sieroconversione dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). Questo fenomeno suggerisce che l'HBsAg può svolgere un ruolo chiave nella tolleranza immunitaria o nell'esaurimento immunitario. In effetti, i nostri studi recenti hanno rilevato che i pazienti con sieroconversione HBsAg mostrano una risposta delle cellule T e B specifica per HBV. Pertanto, la quantità di HBsAg può servire come possibile meccanismo per eludere la risposta immunitaria dell'ospite, mentre gli anticorpi anti-HBs e le risposte delle cellule T specifiche per l'HBV forniscono un'immunità protettiva.

L'HBsAg è stata la scoperta del premio Nobel che ha identificato l'HBV circa 40 anni fa; fino ad oggi l'HBsAg rimane il segno distintivo dell'infezione conclamata da HBV. La sintesi di HBsAg durante il ciclo di vita virale dell'HBV è complessa e si verifica tipicamente nel reticolo endoplasmatico. L'envelope open reading frame (ORF) contiene i domini pre-superficie 1 (preS1), pre-superficie 2 (preS2) e ORF-S e le proteine ​​dell'involucro sono generate da due trascrizioni dell'acido ribonucleico messaggero dell'HBV (mRNA), con successiva traduzione risultante in proteine ​​dell'involucro di superficie piccola (ORF-S), media (pres2 + ORF-S) e grande (preS1 + preS2 + ORF-S). Queste sono anche note rispettivamente come proteine ​​di superficie grandi (L), medie (M) e piccole (S). Tuttavia, la produzione di HBsAg supera di gran lunga quella richiesta per l'assemblaggio del virione e le proteine ​​dell'involucro superficiale in eccesso vengono secrete come particelle subvirali filamentose o sferiche non infettive, che superano i virioni di un fattore variabile di 102-105 e possono accumularsi fino a concentrazioni di diverse centinaia microgrammi per millilitro di siero. Questi dati hanno suggerito che sAg deriva principalmente da particelle sub-virali e il declino dell'HBsAg sierico significa riduzione della trascrizione del DNA circolare covalentemente chiuso (cccDNA) e della traduzione dell'mRNA ma non della replicazione dell'HBV. Recentemente, diversi studi suggeriscono un nuovo potenziale ruolo dell'HBsAg sierico quantitativo nella previsione della risposta virologica alla terapia antivirale, almeno nei pazienti trattati con interferone pegilato (Peg-IFN). Nella storia naturale dell'infezione cronica da HBV, i livelli di HBsAg differiscono significativamente durante le 4 fasi dell'infezione da HBV e diminuiscono progressivamente dalla tolleranza immunitaria (IT) (5 log IU/ml) alla bassa replicazione (LC) (3 log IU/ml), mentre I rapporti HBsAg/HBV-DNA sono significativamente più alti in LC rispetto a tutti gli altri pazienti. Questi dati hanno suggerito che l'HBsAg quantitativo può essere un marcatore prognostico promettente durante la storia naturale dell'infezione da HBV e durante la terapia antivirale. Pertanto, la perdita di HBsAg e lo sviluppo di anticorpi anti-HBs (sieroconversione HBsAg) è l'obiettivo finale della terapia anti-HBV.

I pazienti con CHB otterrebbero l'inibizione della replicazione del DNA dell'HBV, la normalizzazione delle transaminasi glutammico-piruviche (ALT) e la sieroconversione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) dopo il trattamento con terapia antivirale. Inoltre, l'immunità antivirale sarebbe migliorata durante questo processo. Tuttavia, è difficile per questi pazienti eliminare l'HBsAg e raggiungere l'idea terminale. I motivi principali sono la presenza di HBsAg e l'immunità specifica per HBV compromessa. Per questo motivo, l'immunoterapia sarebbe utile per migliorare l'immunità anti-HBV e acquisire un tasso di sieroconversione HBsAg più elevato. Lo scopo di questo studio è indagare se e come l'immunoterapia, ad es. Il vaccino HBIG+GM-CSF+HBV migliora il tasso di sieroconversione HBsAg. Questo studio si concentrerà anche sulla tolleranza e la sicurezza di questo trattamento nei pazienti affetti da CHB.

I partecipanti a questo studio saranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci di trattamento:

Braccio A: i partecipanti riceveranno 48 settimane di trattamento con analoghi nucleosidici (NA) combinato con un trattamento di 24 settimane con immunoglobina dell'epatite B (HBIG) + fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) + vaccino HBV.

Braccio B: i partecipanti riceveranno 48 settimane di trattamento con NA combinato con un trattamento di 24 settimane con placebo salino.

Tutti i pazienti saranno trattati in modo continuo con NA per 48 settimane in combinazione con il trattamento con vaccino HBIg + GM-CSF + HBV o placebo salino per le prime 24 settimane e poi seguiti per altre 24 settimane. Nel periodo di trattamento (24 settimane), il trattamento del vaccino HBIg+GM-CSF+HBV verrà somministrato quattro volte nelle settimane 0, 4, 12 e 24. Ad ogni momento del trattamento, i pazienti saranno ricoverati in ospedale e trattati con 800 unità di HBIG per via intramuscolare al giorno 0, 1, 2, 3 e 4, e sono stati trattati con 75 μg di GM-CSF per via sottocutanea al giorno 2, 3, 4, 5 e 6, e infine sono stati iniettati 20 μg di vaccino HBV per via sottocutanea al giorno 6. Questo approccio consente che l'iniezione iniziale di HBIG possibilmente riduca l'HBsAg, quindi le cellule presentanti l'antigene vengano attivate dal trattamento con GM-CSF e infine il vaccino contro l'HBV venga utilizzato per innescare l'APC per indurre risposte immunitarie specifiche per l'HBV. Nel gruppo di controllo, i pazienti riceveranno ogni volta GM-CSF come controllo. Dopo che il trattamento è stato inizializzato, ai partecipanti verrà chiesto di venire in clinica nelle settimane 4, 12, 24, 36 e 48. Ad ogni visita i partecipanti riceveranno un trattamento in studio sufficiente per durare fino alla visita successiva. Ogni visita durerà tra le 2 e le 3 ore. Nella maggior parte delle visite i partecipanti effettueranno un esame fisico, risponderanno a domande su eventuali farmaci che stanno assumendo e su come si sentono, e si sottoporranno a prelievo di sangue per sicurezza ed efficacia e quantizzazione dell'HBsAg. Verrà anche conservato del sangue aggiuntivo per le risposte delle cellule T e B specifiche dell'HBV. In alcune visite ai partecipanti verranno poste domande sui loro farmaci e sulla loro storia medica, hanno le pupille dilatate, hanno un test dell'udito e hanno un elettrocardiogramma (ECG). Alcune visite richiedono ai partecipanti di arrivare a digiuno. I test di gravidanza possono anche essere condotti in modo da evitare che alcuni partecipanti siano in grado di rimanere incinta o se si sospetta una gravidanza.