HBeAg 혈청전환을 보이는 만성 B형 간염 환자의 HBIG+GM-CSF+HBV 백신 치료

숙주면역은 일반적으로 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 결과를 결정하는 주요 요인으로 인식되어 왔다. 이전 연구에서는 만성 B형 간염(CHB) 환자에서 HBV 특이 T 세포 및 B 세포 기능이 고갈된 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 이러한 손상된 T 및 B 세포 기능은 항바이러스 치료에 의해 부분적으로 회복될 수 있지만, 이러한 회복은 장기간의 HBV 억제 및 HBeAg 혈청전환에도 불구하고 불완전한 것으로 보였다. 최근, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 혈청전환 후 HBV 특이 면역 반응이 거의 회복될 수 있다는 몇 가지 새로운 증거가 나타났습니다. 이러한 현상은 HBsAg가 면역 관용 또는 면역 소진에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 실제로, 우리의 최근 연구는 HBsAg 혈청전환 환자가 HBV 특이적인 T 및 B 세포 반응을 나타내는 것을 발견했습니다. 따라서, HBsAg의 양은 숙주 면역 반응을 회피하기 위한 가능한 메커니즘으로 작용할 수 있는 반면, 항-HBs 항체 및 HBV 특이-T 세포 반응은 보호 면역을 제공합니다.

HBsAg는 약 40년 전에 HBV를 식별한 노벨상의 발견이었습니다. 오늘날까지 HBsAg는 명백한 HBV 감염의 특징으로 남아 있습니다. HBV 바이러스 수명 주기 동안 HBsAg 합성은 복잡하며 일반적으로 소포체에서 발생합니다. 엔벨로프 오픈 리딩 프레임(ORF)은 pre-surface 1(preS1), pre-surface 2(preS2) 및 ORF-S 도메인을 포함하고 엔벨로프 단백질은 2개의 HBV 메신저 리보핵산(mRNA) 전사체에서 생성되며 후속 번역 결과 작은(ORF-S), 중간(pres2 + ORF-S) 및 큰 표면 외피 단백질(preS1 + preS2 + ORF-S). 이들은 또한 각각 큰(L), 중간(M) 및 작은(S) 표면 단백질로 알려져 있습니다. 그러나, HBsAg 생산은 비리온 조립에 필요한 것보다 훨씬 더 많고, 과도한 표면 외피 단백질은 비감염성 필라멘트 또는 구형 서브 바이러스 입자로 분비되며, 이는 비리온을 102-105의 가변 인자로 초과하고 수백 농도까지 축적될 수 있습니다. 혈청 밀리리터당 마이크로그램. 이러한 데이터는 sAg가 주로 하위 바이러스 입자에서 파생되며 혈청 HBsAg의 감소는 공유결합 폐쇄 원형 DNA(cccDNA) 전사 및 mRNA 번역의 감소를 의미하지만 HBV 복제는 감소하지 않음을 의미합니다. 최근 여러 연구에서 적어도 페길화된 인터페론(Peg-IFN) 치료 환자에서 항바이러스 요법에 대한 바이러스학적 반응 예측에서 정량적 혈청 HBsAg의 새로운 잠재적 역할을 제안합니다. 만성 HBV 감염의 자연사에서 HBsAg 수치는 HBV 감염의 4단계 동안 크게 다르며 면역 관용(IT)(5 log IU/ml)에서 낮은 복제(LC)(3 log IU/ml)까지 점진적으로 감소합니다. HBsAg/HBV-DNA 비율은 다른 모든 환자에 비해 LC에서 상당히 높습니다. 이러한 데이터는 정량적 HBsAg가 HBV 감염의 자연 경과 및 항바이러스 요법 동안 유망한 예후 지표가 될 수 있음을 시사합니다. 따라서, HBsAg의 소실 및 항-HBs 항체(HBsAg-seroconversion)의 발달은 항-HBV 요법의 궁극적인 목표이다.

CHB 환자는 항바이러스 요법으로 치료한 후 HBV DNA 복제 억제, ALT(glutamic-pyruvic transaminase) 정상화 및 B형 간염 e항원(HBeAg) 혈청전환을 달성할 것입니다. 또한 이 과정에서 항바이러스 면역성이 향상됩니다. 그러나 이러한 환자는 HBsAg를 제거하고 아이디어 터미널에 도달하기가 어렵습니다. 주요 원인은 HBsAg의 존재와 HBV 특이 면역이 손상되었기 때문입니다. 이러한 이유로 면역요법은 항-HBV 면역을 강화하고 더 높은 HBsAg 혈청전환율을 얻는데 도움이 될 것이다. 본 연구의 목적은 면역요법 즉, 면역요법 여부와 그 방법을 조사하는 것이다. HBIG+GM-CSF+HBV 백신은 HBsAg 혈청전환율을 향상시킵니다. 이 연구는 또한 CHB 환자에서 이 치료의 내성과 안전성에 초점을 맞출 것입니다.

이 연구의 참가자는 다음 두 치료군 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

A 부문: 참가자는 B형 간염 면역 글로빈(HBIG) + 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) + HBV 백신으로 24주 치료와 결합된 48주 뉴클레오사이드 유사체(NA) 치료를 받게 됩니다.

팔 B: 참가자는 식염수 위약을 사용한 24주 치료와 결합된 48주 NA 치료를 받게 됩니다.

모든 환자는 처음 24주 동안 HBIg+GM-CSF+HBV 백신 치료 또는 식염수 위약과 함께 48주 동안 NA로 지속적으로 치료를 받은 후 다른 24주 동안 후속 치료를 받게 됩니다. 치료기간(24주)에는 HBIg+GM-CSF+HBV 백신을 0주, 4주, 12주, 24주에 총 4회 투여한다. 각 치료 시점에 환자는 입원하여 0, 1, 2, 3, 4일에 HBIG 800 단위를 근육주사로 투여하고, 2, 3, 4일에 75 μg의 GM-CSF를 피하주사로 투여하였다. 5 및 6, 그리고 마지막으로 6일째에 HBV 백신 20μg을 피하 주사하였다. 이 접근법은 초기 HBIG 주사가 HBsAg를 감소시킬 수 있고, 항원 제시 세포가 GM-CSF 처리에 의해 활성화되고, 마지막으로 HBV 백신이 APC를 프라이밍하여 HBV 특이 면역 반응을 유도하는 데 사용되도록 합니다. 대조군에서 환자는 매번 GM-CSF를 대조군으로 투여받게 됩니다. 치료가 초기화된 후 참가자는 4주차, 12주차, 24주차, 36주차 및 48주차에 클리닉에 오도록 요청받습니다. 방문할 때마다 참가자는 다음 방문까지 지속될 수 있는 충분한 연구 치료를 받게 됩니다. 각 방문은 2시간에서 3시간 정도 소요됩니다. 대부분의 방문에서 참가자는 신체 검사를 받고 복용 중인 약물과 기분에 대한 질문에 답하고 안전성과 효능 및 HBsAg 정량화를 위해 혈액을 채취합니다. 일부 추가 혈액은 HBV 특정 T 세포 및 B 세포 반응을 위해 저장됩니다. 일부 방문에서 참가자는 약물 및 병력에 대한 질문을 받고 동공 확장, 청력 검사 및 심전도(EKG) 검사를 받습니다. 일부 방문에서는 참가자가 금식 상태로 도착해야 합니다. 임신 가능성이 있거나 임신이 의심되는 일부 참가자를 피하기 위해 임신 검사를 실시할 수도 있습니다.