Le traitement avec le vaccin HBIG+GM-CSF+HBV pour les patients atteints d'hépatite B chronique avec séroconversion HBeAg

L'immunité de l'hôte a été généralement reconnue comme le principal facteur déterminant l'issue de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB). Des études antérieures ont montré que la fonction des lymphocytes T et des lymphocytes B spécifiques au VHB est épuisée chez les patients atteints d'hépatite B chronique (CHB). Fait intéressant, ces fonctions altérées des cellules T et B pourraient être partiellement restaurées par un traitement antiviral, mais cette récupération semble inachevée même en cas de suppression à long terme du VHB et de séroconversion HBeAg. Récemment, plusieurs preuves émergentes ont indiqué que les réponses immunitaires spécifiques au VHB pourraient être presque récupérées après la séroconversion de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg). Ce phénomène suggère que l'HBsAg pourrait jouer un rôle clé dans la tolérance immunitaire ou l'épuisement immunitaire. En effet, nos études récentes ont montré que les patients atteints de séroconversion HBsAg présentent une réponse cellulaire T et B spécifique au VHB. Ainsi, la quantité de HBsAg peut servir de mécanisme possible pour échapper à la réponse immunitaire de l'hôte, tandis que l'anticorps anti-HBs et les réponses des cellules T spécifiques du VHB fournissent une immunité protectrice.

HBsAg était la découverte du prix Nobel qui a identifié le VHB il y a environ 40 ans ; à ce jour, l'HBsAg reste la marque d'une infection manifeste par le VHB. La synthèse de l'HBsAg au cours du cycle de vie viral du VHB est complexe et se produit généralement au niveau du réticulum endoplasmique. Le cadre de lecture ouvert (ORF) de l'enveloppe contient les domaines pré-surface 1 (preS1), pré-surface 2 (preS2) et ORF-S et les protéines d'enveloppe sont générées à partir de deux transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du VHB, avec une traduction ultérieure résultant dans les petites (ORF-S), moyennes (pres2 + ORF-S) et grandes protéines d'enveloppe de surface (preS1 + preS2 + ORF-S). Celles-ci sont également appelées protéines de surface grandes (L), moyennes (M) et petites (S), respectivement. Cependant, la production de HBsAg dépasse de loin celle requise pour l'assemblage du virion, et les protéines d'enveloppe de surface en excès sont sécrétées sous forme de particules sous-virales filamenteuses ou sphériques non infectieuses, qui dépassent les virions d'un facteur variable de 102 à 105 et peuvent s'accumuler jusqu'à des concentrations de plusieurs centaines. microgrammes par millilitre de sérum. Ces données suggèrent que le sAg dérive principalement de particules sous-virales, et que le déclin de l'HBsAg sérique signifie une réduction de la transcription de l'ADN circulaire fermé de manière covalente (cccDNA) et de la traduction de l'ARNm, mais pas de la réplication du VHB. Récemment, plusieurs études suggèrent un nouveau rôle potentiel de l'HBsAg sérique quantitatif dans la prédiction de la réponse virologique à la thérapie antivirale, au moins chez les patients traités à l'interféron pégylé (Peg-IFN). Dans l'histoire naturelle de l'infection chronique par le VHB, les niveaux d'HBsAg diffèrent significativement au cours des 4 phases de l'infection par le VHB et diminuent progressivement de la tolérance immunitaire (IT) (5 log UI/ml) à une faible réplication (LC) (3 log UI/ml), tandis que Les rapports HBsAg/HBV-ADN sont significativement plus élevés chez les LC que chez tous les autres patients. Ces données suggèrent que l'HBsAg quantitatif peut être un marqueur pronostique prometteur au cours de l'histoire naturelle de l'infection par le VHB et au cours d'un traitement antiviral. Ainsi, la perte de HBsAg et le développement d'anticorps anti-HBs (HBsAg-séroconversion) est le but ultime de la thérapie anti-HBV.

Les patients atteints d'HCB obtiendraient une inhibition de la réplication de l'ADN du VHB, une normalisation de la transaminase glutamique-pyruvique (ALT) et une séroconversion de l'antigène e de l'hépatite B (HBeAg) après un traitement avec un traitement antiviral. De plus, l'immunité antivirale serait améliorée au cours de ce processus. Cependant, il est difficile pour ces patients d'éliminer l'HBsAg et d'atteindre l'idée terminale. Les principales raisons sont la présence de HBsAg et l'immunité spécifique au VHB a été altérée. Pour cette raison, l'immunothérapie serait utile pour renforcer l'immunité anti-VHB et acquérir un taux de séroconversion HBsAg plus élevé. Le but de cette étude est d'étudier si et comment l'immunothérapie c'est-à-dire. Le vaccin HBIG+GM-CSF+HBV améliore le taux de séroconversion HBsAg. Cette étude portera également sur la tolérance et la sécurité de ce traitement chez les patients atteints d'HCB.

Les participants à cette étude seront assignés au hasard à l'un des deux bras de traitement :

Bras A : Les participants recevront 48 semaines de traitement par analogues nucléosidiques (AN) combiné à un traitement de 24 semaines par immunoglobine de l'hépatite B (HBIG) + facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) + vaccin contre le VHB.

Bras B : les participants recevront 48 semaines de traitement aux AN combinés à un traitement de 24 semaines avec un placebo salin.

Tous les patients seront traités en continu avec des AN pendant 48 semaines en association avec un traitement vaccinal HBIg + GM-CSF + VHB ou un placebo salin pendant les 24 premières semaines, puis suivis pendant les 24 autres semaines. En période de traitement (24 semaines), le traitement du vaccin HBIg+GM-CSF+VHB sera administré quatre fois au cours des semaines 0, 4, 12 et 24. A chaque moment du traitement, les patients seront hospitalisés et traités avec 800 unités d'HBIG par voie intramusculaire aux jours 0, 1, 2, 3 et 4, et ont été traités avec 75 μg de GM-CSF par voie sous-cutanée aux jours 2, 3, 4, 5 et 6, et enfin ont reçu une injection sous-cutanée de 20 μg de vaccin contre le VHB au jour 6. Cette approche permet que l'injection initiale de HBIG réduise éventuellement l'HBsAg, puis que les cellules présentatrices d'antigène soient activées par le traitement au GM-CSF, et enfin le vaccin contre le VHB est utilisé pour amorcer l'APC afin d'induire des réponses immunitaires spécifiques au VHB. Dans le groupe témoin, les patients recevront à chaque fois du GM-CSF comme témoin. Une fois le traitement initialisé, les participants seront invités à venir à la clinique les semaines 4, 12, 24, 36 et 48. À chaque visite, les participants recevront suffisamment de traitement à l'étude pour durer jusqu'à la prochaine visite. Chaque visite durera entre 2 et 3 heures. Lors de la plupart des visites, les participants subiront un examen physique, répondront à des questions sur les médicaments qu'ils prennent et comment ils se sentent, et subiront une prise de sang pour la sécurité et l'efficacité et la quantification de l'HBsAg. Du sang supplémentaire sera également stocké pour les réponses des lymphocytes T et des lymphocytes B spécifiques au VHB. Lors de certaines visites, les participants se verront poser des questions sur leurs médicaments et leurs antécédents médicaux, subiront une dilatation des pupilles, subiront un test auditif et subiront un électrocardiogramme (ECG). Certaines visites nécessiteront que les participants arrivent à jeun. Des tests de grossesse peuvent également être effectués afin d'éviter certaines participantes susceptibles de devenir enceintes ou si une grossesse est suspectée.