実生活下での慢性肝炎患者における現在使用されている抗レトロウイルスレジメンの肝臓への安全性

ここ数年、HIV/C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染集団における一般的に使用される抗レトロウイルス薬に関連する肝毒性 (HT) の発生率が、さまざまな臨床試験および研究によって評価されてきました。 残念ながら、これらの抗レトロウイルス薬の肝臓への安全性を比較した臨床試験では、少数の同時感染患者が含まれています (van Leth 2004、Molina 2010、Ortiz 2008、Rockstroh 2012)。 最近のコホート研究によると、ロピナビル (LPV/r)、アタザナビル (ATV/r)、ホスアンプレナビル (FPV/r) として、リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤 PI/r を受けている患者で観察されたグレード 3 または 4 のトランスアミナーゼ上昇 (TE) の割合およびダルナビル (DRV/r) は、エファビレンツ (EFV) またはラルテグラビル (RAL) を投与された個人で観察されたものと類似しています (Pineda 2008、Palacios 2006、Macías 2011、Neukam 2011)。 ただし、この結論は、方法論的な問題により正確ではない場合があります。 これに関連して、重度の TE に関する現在利用可能なデータは、遡及的に収集された異なる方法および/またはデータを使用して、さまざまな集団で実施されたコホート研究から得られたものです。

肝障害の段階が抗レトロウイルス薬による HT の発生率に影響するかどうかについては、ほとんど情報がありません。 2 つの研究では、高度な線維症と高率の TE との関連性が発見されましたが (Aranzabal 2005、Mira 2006)、さらなる研究で得られたデータは矛盾しており (Pineda 2008、Palacios 2006、Macías 2011、Neukam 2011)、未解決の問題がまだあります。 したがって、これらのコホートでは肝硬変患者の数はかなり少ないですが、肝硬変は HIV の重要な併存疾患です。 これらの個人では、抗レトロウイルス薬の血漿中濃度が毒性レベルに達する可能性があり、これは TE に反映されます (Barreiro 2007)。

したがって、臨床現場で一般的に使用されているすべての抗レトロウイルス薬の肝臓への安全性に関する正確で信頼できる情報を得るためには、同じ集団で同じ方法論で実施された研究が必要です。 これらの発見は、抗レトロウイルス薬の違いをよりよく理解するのに役立つ可能性があり、したがって慢性 B 型肝炎および/または C 型肝炎患者における抗レトロウイルス療法の個別化を改善する可能性があります。将来のコホート: HEPAVIR コホート。

仮説：B型肝炎ウイルスおよび/またはC型肝炎ウイルスの同時感染患者の臨床診療における抗レトロウイルス療法に関連する重度のTEの発生率は、投与された薬剤によって異なる可能性があります。

主な目的: ウイルス性肝炎患者の臨床診療における抗レトロウイルス療法に関連するグレード 3 または 4 の TE の発生率を決定すること。

副次的な目的:

• グレード 3 または 4 の TE に関連する因子の特定
• TEと既存の肝損傷との関連の分析
• 抗レトロウイルス薬に関連する肝代償不全、急性劇症肝炎、肝不全による死亡などの重篤な症状の発生率を評価する
• 抗レトロウイルス薬に関連するグレード3または4のビリルビン上昇の発生率の決定
• 研究で使用された抗レトロウイルス薬の有効性の評価

予定された訪問: 0、4、12、24、36、および 48 週間。

グレード 3 または 4 の臨床検査値異常の定義/データ辞書: グレード 3 のトランスアミナーゼ上昇 (TE) は、アラニンアミノトランスフェラーゼのベースラインレベルが正常な患者で、正常の上限レベル (ULN) の 5 ～ 10 倍の上昇が示されている場合に考慮されます ( ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)。 グレード 4 の TE は、ULN の 10 倍を超える ALT または AST 値として定義されます。 ベースラインの ALT または AST レベルが上昇している患者では、ベースライン レベルから 3.5 ～ 5 倍の上昇がそれぞれグレード 3 TE と見なされ、>5 倍の上昇がグレード 4 TE と見なされます。 グレード 4 の総ビリルビン上昇は、総ビリルビンが 5 mg/dl 以上増加した場合と定義されました。

肝線維症の定義:

• 高度な線維症: 肝生検によって決定される F3 または一過性エラストメトリーによって決定される 11 キロパスカル
• 肝硬変: 肝生検によって決定される F4 または一過性エラストメトリーによって決定される 14.6 キロパスカル

コホート内で収集された変数:

• 一次結果変数: AST、ALT
• 疫学的変数: 年齢、性別
• C型肝炎ウイルス感染に関連する変数：感染経路、遺伝子型、肝線維症の程度およびその決定に使用される方法、ベースラインのチャイルドパフインデックス、以前の肝代償不全
• HIV 感染に関連する変数: 疾病管理予防センター (CDC) カテゴリ、HIV ウイルス量、分化群 4 (CD4) 細胞数、以前および新しい抗レトロウイルス薬
• 分析変数: 血小板、コレステロール、ビリルビン、γ-グルタミルトランスフェラーゼ (GGT)、アルカリホスファターゼ
• 臨床変数: アルコール摂取量
• TEまでの時間
• TE のために抗ウイルス療法を中止した患者の割合

品質保証とデータチェック: データは、参加センターの管理されたデータベースから取得されます。 データベースは、6 か月ごとにクエリによって監視および制御されます。 転写エラーを検出するために、記述統計が適用されます。

ソースデータの検証: 予定されていません。

グレード 3 または 4 のすべての有害事象、およびすべての予期しない事象は、アンダルシア ファーマコビジランス センター (Centro Andaluz de Farmacovigilancia、www.cafv.es) に報告されます。

この研究では、500 のサンプルサイズが計画されています。

統計分析：

この研究の結果変数は、フォローアップ中のグレード 3 または 4 のトランスアミナーゼ上昇 (TE) およびグレード 4 の総ビリルビン上昇 (TBE) の発生です。 異なる薬剤グループ間で TE と TBE の比較分析が行われます。 さらに、結果変数と次の潜在的な予測因子との関係が評価されます: 年齢、性別、以前の静脈内薬物使用、アルコール消費量、ベースライン ALT レベル、ベースライン CD4 細胞数、CDC カテゴリー C、検出不能な血漿 HIV-RNA、HCV 遺伝子型、以前の ART、薬剤の種類、および新しい ART レジメンの開始時の重大な線維症および肝硬変。 連続変数は中央値 [四分位範囲 (IQR)] として表され、カテゴリ変数は数値 [パーセンテージ; パーセンテージ] として表されます。 95% 信頼区間 (CI)]。 グレード3〜4のTEの発生密度は、追跡調査の100人年あたりの症例数として計算されます。 連続変数は、正規分布の場合はスチューデントの t 検定を使用して比較され、それ以外の場合はマンホイットニーの U 検定を使用して比較されますが、カテゴリ変数は、該当する場合は χ2 検定またはフィッシャーの検定を適用して分析されます。 Wilcoxon Signed Rank 検定と McNemar 検定を適用して、連続変数とカテゴリ変数の反復測定値をそれぞれ比較します。 単変量解析で p < 0.2 との関連を示す要因、および生物学的に影響を与える可能性のある要因は、ロジスティック回帰モデルに入力され、グレード 3 ～ 4 の TE およびグレード 4 の TBE の独立したリスク要因を特定します。 . 調整オッズ比 (AOR) とそれぞれの 95% CI が計算されます。 すべての p 値 <0.05 は、統計的に有意と見なされます。 SPSS統計ソフトウェアパッケージリリース19.0（SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国）およびSTATA 9.0（StataCorp LP、カレッジステーション、テキサス州、米国）を使用してデータを分析します。