Tällä hetkellä käytettyjen antiretroviraalisten hoito-ohjelmien maksan turvallisuus potilailla, joilla on krooninen hepatiitti todellisissa olosuhteissa

Viime vuosina useissa kliinisissä kokeissa ja tutkimuksissa on arvioitu yleisesti käytettyihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin liittyvän maksatoksisuuden (HT) ilmaantuvuutta HIV/hepatiitti C -virus (HCV) -tartunnan saaneessa väestössä. Valitettavasti kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin näiden antiretroviraalisten lääkkeiden maksan turvallisuutta, on pieni määrä samanaikaisesti tartunnan saaneita potilaita (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Viimeaikaisten kohorttitutkimusten mukaan asteen 3 tai 4 transaminaasiarvojen nousut (TE) havaittiin potilailla, jotka saivat ritonaviiriga tehostettuja proteaasi-inhibiittoreita PI/r, kuten lopinaviiri (LPV/r), atatsanaviiri (ATV/r), fosamprenaviiri (FPV/r). ja darunaviiri (DRV/r) ovat samanlaisia ​​kuin efavirentsia (EFV) tai raltegraviiria (RAL) saavilla henkilöillä (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Tämä johtopäätös ei kuitenkaan välttämättä ole tarkka metodologisten ongelmien vuoksi. Tässä yhteydessä tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot vaikeasta TE:stä ovat peräisin kohorttitutkimuksista, jotka on suoritettu eri populaatioissa eri menetelmillä ja/tai takautuvasti kerätyillä tiedoilla.

On vain vähän tietoa siitä, vaikuttaako maksavaurion vaihe antiretroviraalisten lääkkeiden aiheuttaman HT:n ilmaantuvuuteen. Vaikka kahdessa tutkimuksessa havaittiin yhteys edenneen fibroosin ja korkeamman TE:n välillä (Aranzabal 2005, Mira 2006), lisätutkimuksista saadut tiedot ovat ristiriitaisia ​​(Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) ja avoimia kysymyksiä on edelleen. Täten kirroosipotilaiden määrä on näissä kohortteissa huomattavan pieni, mutta maksakirroosi on tärkeä HIV-sairaus. Näillä henkilöillä antiretroviraalisten lääkkeiden plasmapitoisuudet voivat saavuttaa toksisia tasoja, mikä heijastuisi TE:hen (Barreiro 2007).

Siksi tarvitaan samassa populaatiossa ja samalla menetelmillä suoritettuja tutkimuksia, jotta saadaan tarkkaa ja luotettavaa tietoa kaikkien kliinisessä käytännössä yleisesti käytettyjen antiretroviraalisten lääkkeiden turvallisuudesta maksalle. Nämä havainnot voisivat auttaa ymmärtämään paremmin antiretroviraalisten lääkkeiden välisiä eroja ja voisivat siten parantaa antiretroviraalisen hoidon yksilöllistämistä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B ja/tai C. Siksi Andalusian infektiotautiyhdistyksen (SAEI) HEPAVIR-ryhmä on perustanut mahdollinen kohortti: HEPAVIR-kohortti.

Hypoteesi: Antiretroviraaliseen hoitoon liittyvän vaikean TE:n ilmaantuvuus kliinisessä käytännössä hepatiitti B -viruksen ja/tai hepatiitti C -viruksen samanaikaisen tartunnan saaneilla potilailla voi vaihdella annetun lääkkeen mukaan.

Ensisijainen tavoite: Määrittää antiretroviraaliseen hoitoon liittyvän asteen 3 tai 4 TE:n esiintyvyys kliinisessä käytännössä potilailla, joilla on virushepatiitti.

Toissijaiset tavoitteet:

• Asteen 3 tai 4 TE:hen liittyvien tekijöiden tunnistaminen
• Analyysi TE:n ja olemassa olevan maksavaurion välisestä yhteydestä
• Arvioi antiretroviraaliseen lääkkeeseen liittyvien vakavien oireiden, mukaan lukien maksan vajaatoiminta, akuutti fulminantti hepatiitti ja maksan vajaatoiminnasta johtuva kuolema, ilmaantuvuus
• Antiretroviraalisiin lääkkeisiin liittyvien asteen 3 tai 4 bilirubiinin nousun esiintyvyyden määrittäminen
• Tutkimuksessa käytettyjen antiretroviraalisten lääkkeiden tehokkuuden arviointi

Aikataulutetut käynnit: 0, 4, 12, 24, 36 ja 48 viikkoa.

Asteen 3 tai 4 laboratoriopoikkeavuuksien määritelmä/tietosanakirja: Asteen 3 transaminaasiarvojen nousu (TE) otetaan huomioon, kun 5-10 kertaa normaalin ylätason (ULN) kohoaminen on esitetty potilailla, joiden alaniiniaminotransferaasin lähtötasot ovat normaalit ( ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST). Asteen 4 TE määritellään ALT- tai AST-arvoiksi > 10 kertaa ULN. Potilailla, joilla on kohonnut ALAT- tai ASAT-tasot lähtötilanteessa, 3,5-5-kertainen nousu lähtötasosta katsotaan asteen 3 TE:ksi ja > 5-kertainen nousu asteen 4 TE-arvoksi. Asteen 4 kokonaisbilirubiinin nousu määriteltiin kokonaisbilirubiinin nousuksi ≥5 mg/dl.

Maksafibroosin määritelmä:

• pitkälle edennyt fibroosi: F3 määritettynä maksabiopsialla tai 11 kilopascalia ohimenevällä elastometrialla määritettynä
• kirroosi: F4 määritettynä maksabiopsialla tai 14,6 kilopascalia ohimenevällä elastometrialla määritettynä

Kohortissa kerätyt muuttujat:

• ensisijainen tulosmuuttuja: AST, ALT
• epidemiologinen muuttuja: ikä, sukupuoli
• hepatiitti C -virusinfektioon liittyvät muuttujat: infektioreitti, genotyyppi, maksafibroosin aste ja sen määritysmenetelmä, Child-Pough-indeksin lähtötaso, aikaisemmat maksan vajaatoiminta
• HIV-infektioon liittyvät muuttujat: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) -luokka, HIV-viruskuorma, klusterin erilaistumisaste 4 (CD4) solumäärä, aiemmat ja uudet antiretroviraaliset lääkkeet
• Analyyttiset muuttujat: verihiutaleet, kolesteroli, bilirubiini, gamma-glutamyylitransferaasi (GGT), alkalinen fosfataasi
• kliiniset muuttujat: alkoholin nauttiminen
• aika TE:lle
• prosenttiosuus potilaista, jotka keskeyttivät antiviraalisen hoidon TE:n vuoksi

Laadunvarmistus ja tietojen tarkastukset: Tiedot saadaan osallistuvien keskusten valvotuista tietokannoista. Tietokantoja seurataan ja ohjataan kyselyillä kuuden kuukauden välein. Kuvaavia tilastoja käytetään transkriptiovirheiden havaitsemiseksi.

Lähdetietojen tarkistus: ei suunniteltu.

Kaikki luokan 3 tai 4 haittatapahtumat sekä kaikki odottamattomat tapahtumat ilmoitetaan Andalusian lääketurvakeskukselle (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Tätä tutkimusta varten on suunniteltu otoskoko 500.

Tilastollinen analyysi:

Tämän tutkimuksen tulosmuuttujat ovat asteen 3 tai 4 transaminaasiarvojen nousu (TE) ja asteen 4 kokonaisbilirubiinin nousu (TBE) seurannan aikana. TE:n ja TBE:n vertailevat analyysit tehdään eri lääkeryhmien välillä. Lisäksi arvioidaan tulosmuuttujan ja seuraavien mahdollisten ennustajien välistä suhdetta: ikä, sukupuoli, aiempi suonensisäisten huumeiden käyttö, alkoholinkäyttö, ALT-tasot lähtötilanteessa, CD4-solujen lähtöarvo, CDC-luokka C, havaitsematon plasman HIV-RNA, HCV-genotyyppi , edellinen ART, lääketyyppi sekä merkittävä fibroosi ja kirroosi uuden ART-hoidon alussa. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​mediaanina [kvartiiliväli (IQR)] ja kategorialliset muuttujat numeroina [prosentti; 95 %:n luottamusväli (CI)]. Asteen 3-4 TE:n ilmaantuvuustiheys lasketaan tapausten lukumääränä 100 seurannan henkilötyövuotta kohden. Jatkuvia muuttujia verrataan normaalijakauman Studentin t-testillä ja muutoin Mann-Whitneyn U-testillä, kun taas kategoriset muuttujat analysoidaan soveltuvin osin χ2-testillä tai Fisherin testillä. Wilcoxon Signed Rank -testiä ja McNemar-testiä käytetään toistuvien mittausten vertaamiseen jatkuvissa ja kategorisissa muuttujissa, vastaavasti. Ne tekijät, jotka osoittavat assosiaatiota yksimuuttujaanalyysissä p<0,2:n kanssa, sekä ne, joilla on biologisesti mahdollinen vaikutus, viedään logistiseen regressiomalliin, jotta voidaan tunnistaa itsenäiset riskitekijät asteen 3-4 TE:lle ja asteen 4 TBE:lle. . Oikaistu kerroinsuhde (AOR) ja vastaava 95 % CI lasketaan. Kaikkia p-arvoja <0,05 pidetään tilastollisesti merkittävinä. Tiedot analysoidaan käyttämällä SPSS-tilastoohjelmistopaketin julkaisua 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) ja STATA 9.0:aa (StataCorp LP, College Station, TX, USA).