Leversikkerhed af aktuelt anvendte antiretrovirale regimer hos patienter med kronisk hepatitis under virkelige livsbetingelser

I de sidste år har forskellige kliniske forsøg og undersøgelser evalueret forekomsten af ​​levertoksicitet (HT) forbundet med de almindeligt anvendte antiretrovirale lægemidler i den HIV/hepatitis C-virus (HCV)-inficerede befolkning. Desværre omfatter kliniske forsøg, der sammenlignede leversikkerheden af ​​disse antiretrovirale midler, et lavt antal co-inficerede patienter (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Ifølge nylige kohorteundersøgelser er rater af grad 3 eller 4 transaminaseforhøjelser (TE) observeret hos patienter, der får ritonavir-boostede proteasehæmmere PI/r som lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) og darunavir (DRV/r) ligner dem, der er observeret hos individer, der får efavirenz (EFV) eller raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Denne konklusion er dog muligvis ikke nøjagtig på grund af metodiske problemer. I denne sammenhæng er aktuelt tilgængelige data om svær TE afledt af kohorteundersøgelser, der blev udført i forskellige populationer, med forskellige metoder og/eller data, der blev indsamlet retrospektivt.

Der er kun få oplysninger om, hvorvidt stadiet af leverskade påvirker forekomsten af ​​HT forårsaget af antiretrovirale lægemidler. Selvom to undersøgelser fandt en sammenhæng mellem fremskreden fibrose og højere frekvenser af TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), er data opnået ved yderligere undersøgelser modstridende (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011), og der er stadig åbne spørgsmål. Antallet af cirrosepatienter er således betydeligt lille i disse kohorter, dog repræsenterer cirrhose en vigtig komorbiditet ved HIV. Hos disse individer kunne plasmakoncentrationer af antiretrovirale lægemidler nå toksiske niveauer, som ville afspejles i TE (Barreiro 2007).

Derfor kræves undersøgelser udført i samme population og med samme metodik for at opnå præcise og pålidelige oplysninger om leversikkerheden for alle almindeligt anvendte antiretrovirale lægemidler i den kliniske praksis. Disse resultater kunne bidrage til en bedre forståelse af forskelle mellem antiretrovirale midler og kunne derfor forbedre individualiseringen af ​​antiretroviral behandling hos personer med kronisk hepatitis B og/eller C. Derfor har HEPAVIR-gruppen i Andalusian Society of Infectious Diseases (SAEI) etableret en potentielle kohorte: HEPAVIR-kohorten.

Hypotese: Forekomsten af ​​svær TE forbundet med antiretroviral behandling i den kliniske praksis hos patienter med hepatitis B-virus og/eller hepatitis C-virus-saminficerede patienter kan være forskellig afhængigt af det administrerede lægemiddel.

Primært mål: At bestemme forekomsten af ​​grad 3 eller 4 TE forbundet med antiretroviral terapi i den kliniske praksis hos patienter med viral hepatitis.

Sekundære mål:

• Identifikation af faktorer forbundet med grad 3 eller 4 TE
• Analyse af sammenhængen mellem TE og allerede eksisterende leverskade
• Evaluer forekomsten af ​​alvorlige symptomer, herunder leverdekompensation, akut fulminant hepatitis og død på grund af leversvigt, forbundet med det antiretrovirale lægemiddel
• Bestemmelse af forekomsten af ​​grad 3 eller 4 bilirubinforhøjelser forbundet med de antiretrovirale lægemidler
• Evaluering af effektiviteten af ​​de antiretrovirale lægemidler anvendt i undersøgelsen

Planlagte besøg: 0, 4, 12, 24, 36 og 48 uger.

Definition af grad 3 eller 4 laboratorieabnormaliteter/dataordbog: Grad 3 transaminaseforhøjelser (TE) tages i betragtning, når forhøjelser mellem 5 og 10 gange over det øvre normalitetsniveau (ULN) præsenteres hos patienter med normale basislinjeniveauer af alanin-aminotransferase ( ALT) og aspartat-aminotransferase (AST). Grad 4 TE er defineret som ALAT- eller AST-værdier >10 gange ULN. Hos patienter med forhøjede baseline-ALAT- eller ASAT-niveauer anses 3,5- til 5-fold stigning fra baseline-niveauer for henholdsvis grad 3 TE og >5-fold forhøjelser grad 4 TE. Grad 4 total bilirubinforhøjelser blev defineret som stigninger af total bilirubin ≥5 mg/dl.

Definition af hepatisk fibrose:

• fremskreden fibrose: F3 som bestemt ved leverbiopsi eller 11 kilopascal som bestemt ved transient elastometri
• cirrhose: F4 som bestemt ved leverbiopsi eller 14,6 kilopascal som bestemt ved transient elastometri

Variabler indsamlet i kohorten:

• primær udfaldsvariabel: AST, ALT
• epidemiologisk variabel: alder, køn
• variabler relateret til hepatitis C-virusinfektion: infektionsvej, genotype, grad af leverfibrose og metode anvendt til bestemmelse heraf, baseline Child-Pough-Index, tidligere hepatiske dekompensationer
• variabler relateret til HIV-infektion: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kategori, HIV viral load, cluster of differentiation 4 (CD4) celletal, tidligere og nye antiretrovirale lægemidler
• analytiske variabler: blodplader, kolesterol, bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase
• kliniske variabler: alkoholindtag
• tid til TE
• procentdel af patienter, der ophørte med antiviral behandling på grund af TE

Kvalitetssikring og datatjek: Data vil blive indhentet fra kontrollerede databaser på de deltagende centre. Databaser vil blive overvåget og kontrolleret af forespørgsler hvert halve år. Der vil blive anvendt beskrivende statistik for at opdage transskriptionsfejl.

Kildedatabekræftelse: ikke planlagt.

Alle uønskede hændelser af grad 3 eller 4, såvel som alle uventede hændelser, vil blive rapporteret til Andalusian Center for Pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

En stikprøvestørrelse på 500 er planlagt til denne undersøgelse.

Statistisk analyse:

Resultatvariablerne for denne undersøgelse vil være udviklingen af ​​grad 3 eller 4 transaminasestigninger (TE) og grad 4 total bilirubinstigninger (TBE) under opfølgning. Der vil blive foretaget sammenlignende analyser af TE og TBE mellem de forskellige lægemiddelgrupper. Derudover vil forholdet mellem udfaldsvariablen og følgende potentielle prædiktorer blive vurderet: alder, køn, tidligere intravenøst ​​stofbrug, alkoholforbrug, baseline ALT-niveauer, baseline CD4-celletal, CDC kategori C, ikke-detekterbart plasma HIV-RNA, HCV-genotype , tidligere ART, type lægemiddel, samt betydelig fibrose og skrumpelever ved påbegyndelse af den nye ART-kur. Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som median [interkvartilområde (IQR)] og kategoriske variabler som antal [procent; 95 % konfidensinterval (CI)]. Incidenstætheden af ​​grad 3-4 TE vil blive opgjort som antal tilfælde pr. 100 personår af opfølgningen. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test for normalfordeling og Mann-Whitney U-test ellers, hvorimod de kategoriske variable vil blive analyseret ved at anvende χ2-testen eller Fisher's test, når det er relevant. Wilcoxon Signed Rank-testen og McNemar-testen vil blive anvendt til at sammenligne gentagne målinger i henholdsvis kontinuerte og kategoriske variabler. De faktorer, der viser en sammenhæng i den univariate analyse med en p<0,2, samt dem med en biologisk mulig indflydelse, vil blive lagt ind i en logistisk regressionsmodel for at identificere uafhængige risikofaktorer for grad 3-4 TE og grad 4 TBE . Den justerede odds ratio (AOR) og den respektive 95 % CI vil blive beregnet. Alle p-værdier <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Data vil blive analyseret ved hjælp af SPSS statistiske softwarepakke release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) og STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).