Hepatische Sicherheit der derzeit verwendeten antiretroviralen Therapien bei Patienten mit chronischer Hepatitis unter realen Bedingungen

In den letzten Jahren haben verschiedene klinische Versuche und Studien die Inzidenz von Lebertoxizität (HT) im Zusammenhang mit den häufig verwendeten antiretroviralen Arzneimitteln in der mit dem HIV/Hepatitis-C-Virus (HCV) infizierten Bevölkerung bewertet. Leider schließen klinische Studien, die die hepatische Sicherheit dieser antiretroviralen Medikamente verglichen, eine geringe Anzahl von koinfizierten Patienten ein (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Jüngsten Kohortenstudien zufolge wurden bei Patienten, die Ritonavir-geboosterte Proteasehemmer PI/r wie Lopinavir (LPV/r), Atazanavir (ATV/r), Fosamprenavir (FPV/r) erhielten, Raten von Grad 3 oder 4 Transaminaseerhöhungen (TE) beobachtet und Darunavir (DRV/r) ähneln denen, die bei Personen beobachtet wurden, die Efavirenz (EFV) oder Raltegravir (RAL) erhielten (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Diese Schlussfolgerung ist jedoch aufgrund methodischer Probleme möglicherweise nicht exakt. In diesem Zusammenhang stammen die derzeit verfügbaren Daten zu schwerer TE aus Kohortenstudien, die in verschiedenen Populationen mit unterschiedlichen Methoden und/oder retrospektiv erhobenen Daten durchgeführt wurden.

Es liegen nur wenige Informationen darüber vor, ob das Stadium der Leberschädigung die Inzidenz einer durch antiretrovirale Medikamente verursachten HT beeinflusst. Obwohl zwei Studien einen Zusammenhang zwischen fortgeschrittener Fibrose und höheren TE-Raten fanden (Aranzabal 2005, Mira 2006), sind die Daten weiterer Studien widersprüchlich (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) und es gibt noch offene Fragen. Somit ist die Zahl der Patienten mit Zirrhose in diesen Kohorten beträchtlich gering, jedoch stellt die Zirrhose eine wichtige Komorbidität bei HIV dar. Bei diesen Personen könnten Plasmakonzentrationen antiretroviraler Medikamente toxische Werte erreichen, die sich in TE widerspiegeln würden (Barreiro 2007).

Daher sind Studien erforderlich, die in der gleichen Population und mit der gleichen Methodik durchgeführt werden, um genaue und zuverlässige Informationen über die hepatische Sicherheit aller häufig verwendeten antiretroviralen Arzneimittel in der klinischen Praxis zu erhalten. Diese Ergebnisse könnten zu einem besseren Verständnis der Unterschiede zwischen antiretroviralen Medikamenten beitragen und könnten daher die Individualisierung der antiretroviralen Therapie bei Personen mit chronischer Hepatitis B und/oder C verbessern. Daher hat die HEPAVIR-Gruppe der andalusischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten (SAEI) eine etabliert voraussichtliche Kohorte: Die HEPAVIR-Kohorte.

Hypothese: Die Inzidenz schwerer TE im Zusammenhang mit einer antiretroviralen Therapie in der klinischen Praxis bei Hepatitis-B-Virus- und/oder Hepatitis-C-Virus-koinfizierten Patienten könnte je nach verabreichtem Medikament unterschiedlich sein.

Primäres Ziel: Bestimmung der Inzidenz von Grad 3 oder 4 TE im Zusammenhang mit einer antiretroviralen Therapie in der klinischen Praxis bei Patienten mit viraler Hepatitis.

Sekundäre Ziele:

• Identifizierung von Faktoren im Zusammenhang mit Grad 3 oder 4 TE
• Analyse des Zusammenhangs zwischen TE und vorbestehender Leberschädigung
• Bewerten Sie das Auftreten schwerwiegender Symptome, einschließlich Leberdekompensation, akuter fulminanter Hepatitis und Tod durch Leberversagen, die mit dem antiretroviralen Medikament in Verbindung stehen
• Bestimmung der Inzidenz von Bilirubinerhöhungen 3. oder 4. Grades im Zusammenhang mit antiretroviralen Medikamenten
• Bewertung der Wirksamkeit der in der Studie verwendeten antiretroviralen Medikamente

Geplante Besuche: 0, 4, 12, 24, 36 und 48 Wochen.

Definition von Laborwertabweichungen 3. oder 4. Grades/Datenwörterbuch: Transaminasenerhöhungen 3. Grades (TE) werden in Betracht gezogen, wenn bei Patienten mit normalen Ausgangswerten der Alanin-Aminotransferase Erhöhungen zwischen dem 5- und 10-fachen über dem oberen Normalwert (ULN) auftreten ( ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST). Grad 4 TE sind definiert als ALT- oder AST-Werte > das 10-fache des ULN. Bei Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten zu Studienbeginn gilt ein 3,5- bis 5-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert als Grad 3 TE bzw. >5-facher Anstieg als Grad 4 TE. Erhöhungen des Gesamtbilirubins Grad 4 wurden als Erhöhungen des Gesamtbilirubins um ≥5 mg/dl definiert.

Definition von Leberfibrose:

• Fortgeschrittene Fibrose: F3, bestimmt durch Leberbiopsie oder 11 Kilopascal, bestimmt durch transiente Elastometrie
• Zirrhose: F4, bestimmt durch Leberbiopsie oder 14,6 Kilopascal, bestimmt durch transiente Elastometrie

Innerhalb der Kohorte erhobene Variablen:

• Primäre Ergebnisvariable: AST, ALT
• epidemiologische Variable: Alter, Geschlecht
• Variablen im Zusammenhang mit einer Hepatitis-C-Virus-Infektion: Infektionsweg, Genotyp, Grad der Leberfibrose und Methode zu ihrer Bestimmung, Baseline-Child-Pough-Index, frühere Leberdekompensationen
• Variablen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion: Kategorie der Centers for Disease Control and Prevention (CDC), HIV-Viruslast, Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zellzahl, frühere und neue antiretrovirale Medikamente
• Analytische Variablen: Blutplättchen, Cholesterin, Bilirubin, Gamma-Glutamyltransferase (GGT), alkalische Phosphatase
• klinische Variablen: Alkoholkonsum
• Zeit bis TE
• Prozentsatz der Patienten, die die antivirale Therapie aufgrund von TE abbrachen

Qualitätssicherung und Datenprüfung: Die Daten werden aus kontrollierten Datenbanken der beteiligten Zentren bezogen. Die Datenbanken werden alle sechs Monate durch Abfragen überwacht und kontrolliert. Deskriptive Statistiken werden angewendet, um Übertragungsfehler zu erkennen.

Quelldatenprüfung: nicht geplant.

Alle unerwünschten Ereignisse 3. oder 4. Grades sowie alle unerwarteten Ereignisse werden dem andalusischen Zentrum für Pharmakovigilanz (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es) gemeldet.

Für diese Studie ist eine Stichprobengröße von 500 geplant.

Statistische Analyse:

Die Ergebnisvariablen dieser Studie sind die Entwicklung von Grad 3 oder 4 Transaminasenerhöhungen (TE) und Grad 4 Gesamtbilirubinerhöhungen (TBE) während der Nachsorge. Zwischen den verschiedenen Wirkstoffgruppen werden vergleichende Analysen von TE und FSME durchgeführt. Darüber hinaus wird die Beziehung zwischen der Ergebnisvariablen und den folgenden potenziellen Prädiktoren bewertet: Alter, Geschlecht, früherer intravenöser Drogenkonsum, Alkoholkonsum, ALT-Ausgangswerte, Ausgangs-CD4-Zellzahl, CDC-Kategorie C, nicht nachweisbare Plasma-HIV-RNA, HCV-Genotyp , frühere ART, Art des Medikaments sowie signifikante Fibrose und Zirrhose zu Beginn des neuen ART-Regimes. Kontinuierliche Variablen werden als Median [Interquartilsabstand (IQR)] und kategoriale Variablen als Zahl [Prozent; 95 % Konfidenzintervall (KI)]. Die Inzidenzdichte von Grad 3-4 TE wird als Anzahl der Fälle pro 100 Personenjahre der Nachbeobachtung berechnet. Kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung des Student-t-Tests für die Normalverteilung und ansonsten des Mann-Whitney-U-Tests verglichen, während die kategorialen Variablen gegebenenfalls unter Anwendung des χ2-Tests oder des Fisher-Tests analysiert werden. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test und der McNemar-Test werden angewendet, um wiederholte Messungen in kontinuierlichen bzw. kategorialen Variablen zu vergleichen. Diejenigen Faktoren, die in der univariaten Analyse einen Zusammenhang mit einem p < 0,2 zeigen, sowie solche mit einem biologisch möglichen Einfluss, werden in ein logistisches Regressionsmodell eingegeben, um unabhängige Risikofaktoren für TE 3-4 Grad und FSME Grad 4 zu identifizieren . Berechnet werden das adjustierte Odds Ratio (AOR) und das jeweilige 95 % KI. Alle p-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen. Die Daten werden mit dem statistischen Softwarepaket SPSS Version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) und STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) analysiert.