Seguridad hepática de los regímenes antirretrovirales utilizados actualmente en pacientes con hepatitis crónica en condiciones de la vida real

En los últimos años, diversos ensayos y estudios clínicos han evaluado la incidencia de toxicidad hepática (HT) asociada a los fármacos antirretrovirales de uso común en la población infectada por el VIH/virus de la hepatitis C (VHC). Desafortunadamente, los ensayos clínicos que compararon la seguridad hepática de estos antirretrovirales incluyen un bajo número de pacientes coinfectados (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Según estudios de cohortes recientes, las tasas de elevaciones de transaminasas (TE) de grado 3 o 4 observadas en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa PI/r potenciados con ritonavir como lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) y darunavir (DRV/r) son similares a los observados en individuos que reciben efavirenz (EFV) o raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Sin embargo, esta conclusión puede no ser exacta debido a problemas metodológicos. En este contexto, los datos actualmente disponibles sobre ET grave se derivan de estudios de cohortes que se realizaron en diferentes poblaciones, con distintos métodos y/o datos que se recopilaron retrospectivamente.

Se dispone de poca información sobre si el estadio del daño hepático influye en la incidencia de HTA por fármacos antirretrovirales. Aunque dos estudios encontraron una asociación entre fibrosis avanzada y tasas más altas de ET (Aranzabal 2005, Mira 2006), los datos obtenidos por otros estudios son contradictorios (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) y todavía hay preguntas abiertas. Por lo tanto, el número de pacientes cirróticos es considerablemente pequeño en estas cohortes, sin embargo, la cirrosis representa una comorbilidad importante en el VIH. En estos individuos, las concentraciones plasmáticas de fármacos antirretrovirales podrían alcanzar niveles tóxicos que se reflejarían en TE (Barreiro 2007).

Por lo tanto, se requieren estudios realizados en la misma población y con la misma metodología para obtener información precisa y confiable sobre la seguridad hepática de todos los medicamentos antirretrovirales de uso común en la práctica clínica. Estos hallazgos podrían contribuir a una mejor comprensión de las diferencias entre los antirretrovirales y, por tanto, podrían mejorar la individualización de la terapia antirretroviral en individuos con hepatitis crónica B y/o C. Por ello, el grupo HEPAVIR de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) ha establecido un cohorte prospectiva: la cohorte HEPAVIR.

Hipótesis: La incidencia de ET grave asociada a la terapia antirretroviral en la práctica clínica en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o por el virus de la hepatitis C podría ser diferente según el fármaco administrado.

Objetivo primario: Determinar la incidencia de ET grado 3 o 4 asociado a la terapia antirretroviral en la práctica clínica en pacientes con hepatitis viral.

Objetivos secundarios:

• Identificación de factores asociados a TE grado 3 o 4
• Análisis de la asociación entre ET y daño hepático preexistente
• Evaluar la incidencia de síntomas graves, incluyendo descompensaciones hepáticas, hepatitis aguda fulminante y muerte por insuficiencia hepática, asociados al fármaco antirretroviral
• Determinación de la incidencia de elevaciones de bilirrubina de grado 3 o 4 asociadas a los fármacos antirretrovirales
• Evaluación de la eficacia de los fármacos antirretrovirales utilizados en el estudio

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Definición de anomalías de laboratorio de grado 3 o 4/diccionario de datos: Se consideran elevaciones de transaminasas (TE) de grado 3 cuando se presentan elevaciones entre 5 y 10 veces por encima del nivel superior de normalidad (LSN) en pacientes con niveles basales normales de alanina-aminotransferasa ( ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST). Los TE de grado 4 se definen como valores de ALT o AST >10 veces el ULN. En pacientes con niveles basales elevados de ALT o AST, un aumento de 3,5 a 5 veces desde los niveles basales se considera TE de grado 3 y elevaciones de >5 veces de TE de grado 4, respectivamente. Las elevaciones de bilirrubina total de grado 4 se definieron como aumentos de bilirrubina total ≥5 mg/dl.

Definición de fibrosis hepática:

• fibrosis avanzada: F3 según lo determinado por biopsia hepática u 11 kilopascales según lo determinado por elastometría transitoria
• cirrosis: F4 según lo determinado por biopsia hepática o 14,6 kilopascales según lo determinado por elastometría transitoria

Variables recogidas dentro de la cohorte:

• variable de resultado primaria: AST, ALT
• variable epidemiológica: edad, sexo
• variables relacionadas con la infección por el virus de la hepatitis C: vía de infección, genotipo, grado de fibrosis hepática y método utilizado para su determinación, Child-Pough-Index basal, descompensaciones hepáticas previas
• variables relacionadas con la infección por el VIH: categoría de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), carga viral del VIH, conteo de células del grupo de diferenciación 4 (CD4), medicamentos antirretrovirales anteriores y nuevos
• variables analíticas: plaquetas, colesterol, bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalina
• variables clínicas: ingesta de alcohol
• hora de TE
• porcentaje de pacientes que interrumpieron la terapia antiviral debido a TE

Control de calidad y control de datos: Los datos se obtendrán de bases de datos controladas en los centros participantes. Las bases de datos serán monitoreadas y controladas mediante consultas semestrales. Se aplicarán estadísticas descriptivas para detectar errores de transcripción.

Verificación de los datos de origen: no prevista.

Todos los eventos adversos de grado 3 o 4, así como todos los eventos inesperados, serán comunicados al Centro Andaluz de Farmacovigilancia (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Para este estudio se planea un tamaño de muestra de 500.

Análisis estadístico:

Las variables de resultado de este estudio serán el desarrollo de elevaciones de transaminasas (TE) de grado 3 o 4 y elevaciones de bilirrubina total (TBE) de grado 4 durante el seguimiento. Se realizarán análisis comparativos de TE y TBE entre los diferentes grupos de fármacos. Además, se evaluará la relación entre la variable de resultado y los siguientes predictores potenciales: edad, sexo, uso previo de drogas por vía intravenosa, consumo de alcohol, niveles basales de ALT, recuento basal de células CD4, categoría C de los CDC, ARN-VIH plasmático indetectable, genotipo del VHC , TARV previo, tipo de fármaco, así como fibrosis y cirrosis significativas al inicio del nuevo esquema de TARV. Las variables continuas se expresarán como mediana [rango intercuartílico (RIC)] y las variables categóricas como número [porcentaje; intervalo de confianza (IC) del 95%]. La densidad de incidencia de ET de grado 3-4 se calculará como el número de casos por 100 años-persona del seguimiento. Las variables continuas se compararán mediante la prueba t de Student para distribución normal y la U de Mann-Whitney en caso contrario, mientras que las variables categóricas se analizarán aplicando la prueba de la χ2 o la prueba de Fisher, cuando corresponda. Se aplicará la prueba de rangos con signos de Wilcoxon y la prueba de McNemar para comparar medidas repetidas en variables continuas y categóricas, respectivamente. Aquellos factores que muestren una asociación en el análisis univariado con una p<0,2, así como aquellos con posible influencia biológica, serán ingresados ​​en un modelo de regresión logística para identificar factores de riesgo independientes para ET grado 3-4 y TBE grado 4 . Se calculará el odds ratio ajustado (AOR) y el respectivo IC del 95%. Todos los valores de p <0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Los datos se analizarán utilizando el paquete de software estadístico SPSS versión 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) y STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EE. UU.).