Leverveiligheid van momenteel gebruikte antiretrovirale regimes bij patiënten met chronische hepatitis onder reële omstandigheden

In de afgelopen jaren hebben verschillende klinische onderzoeken en onderzoeken de incidentie van levertoxiciteit (HT) geëvalueerd die verband houdt met de veelgebruikte antiretrovirale geneesmiddelen bij de met hiv/hepatitis C-virus (HCV) geïnfecteerde populatie. Helaas bevatten klinische onderzoeken waarin de leverveiligheid van deze antiretrovirale middelen werd vergeleken een klein aantal gecoïnfecteerde patiënten (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Volgens recente cohortstudies werden percentages van graad 3 of 4 transaminaseverhogingen (TE) waargenomen bij patiënten die met ritonavir versterkte proteaseremmers PI/r als lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) kregen. en darunavir (DRV/r) zijn vergelijkbaar met die waargenomen bij personen die efavirenz (EFV) of raltegravir (RAL) krijgen (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Deze conclusie is echter mogelijk niet exact vanwege methodologische problemen. In deze context zijn de momenteel beschikbare gegevens over ernstige TE afgeleid van cohortstudies die werden uitgevoerd in verschillende populaties, met verschillende methoden en/of gegevens die retrospectief werden verzameld.

Er is weinig informatie beschikbaar over de vraag of het stadium van leverbeschadiging de incidentie van HT veroorzaakt door antiretrovirale geneesmiddelen beïnvloedt. Hoewel twee onderzoeken een verband vonden tussen vergevorderde fibrose en hogere percentages TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), zijn de gegevens verkregen door verdere studies tegenstrijdig (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) en zijn er nog steeds open vragen. Het aantal patiënten met cirrose is dus aanzienlijk klein in deze cohorten, maar cirrose vertegenwoordigt een belangrijke comorbiditeit bij HIV. Bij deze personen kunnen de plasmaconcentraties van antiretrovirale geneesmiddelen toxische niveaus bereiken die worden weerspiegeld in TE (Barreiro 2007).

Daarom zijn studies die bij dezelfde populatie en met dezelfde methodologie worden uitgevoerd nodig om nauwkeurige en betrouwbare informatie te verkrijgen over de leverveiligheid van alle algemeen gebruikte antiretrovirale geneesmiddelen in de klinische praktijk. Deze bevindingen zouden kunnen bijdragen aan een beter begrip van verschillen tussen antiretrovirale middelen en zouden daarom de individualisering van antiretrovirale therapie bij personen met chronische hepatitis B en/of C kunnen verbeteren. Daarom heeft de HEPAVIR-groep van de Andalusische Vereniging van Infectieziekten (SAEI) een prospectief cohort: het HEPAVIR-cohort.

Hypothese: De incidentie van ernstige TE geassocieerd met antiretrovirale therapie in de klinische praktijk bij patiënten met hepatitis B-virus en/of met hepatitis C-virus gecoïnfecteerde patiënten kan verschillen afhankelijk van het toegediende geneesmiddel.

Primaire doelstelling: het bepalen van de incidentie van graad 3 of 4 TE geassocieerd met antiretrovirale therapie in de klinische praktijk bij patiënten met virale hepatitis.

Secundaire doelstellingen:

• Identificatie van factoren geassocieerd met graad 3 of 4 TE
• Analyse van het verband tussen TE en reeds bestaande leverbeschadiging
• Evalueer de incidentie van ernstige symptomen, waaronder leverdecompensaties, acute fulminante hepatitis en overlijden als gevolg van leverfalen, geassocieerd met het antiretrovirale geneesmiddel
• Bepaling van de incidentie van graad 3 of 4 bilirubineverhogingen geassocieerd met de antiretrovirale geneesmiddelen
• Evaluatie van de werkzaamheid van de antiretrovirale geneesmiddelen die in het onderzoek zijn gebruikt

Geplande bezoeken: 0, 4, 12, 24, 36 en 48 weken.

Definitie van graad 3 of 4 laboratoriumafwijkingen/gegevenswoordenboek: Graad 3 transaminaseverhogingen (TE) worden overwogen wanneer verhogingen tussen 5 en 10 keer boven het bovenste niveau van normaliteit (ULN) worden gepresenteerd bij patiënten met normale uitgangswaarden van alanine-aminotransferase ( ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST). Graad 4 TE wordt gedefinieerd als ALAT- of ASAT-waarden >10 maal de ULN. Bij patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden bij aanvang wordt een 3,5- tot 5-voudige verhoging ten opzichte van de uitgangswaarden beschouwd als respectievelijk graad 3 TE en >5-voudige verhoging graad 4 TE. Graad 4 verhogingen van totaal bilirubine werden gedefinieerd als stijgingen van totaal bilirubine ≥5 mg/dl.

Definitie van leverfibrose:

• geavanceerde fibrose: F3 zoals bepaald door leverbiopsie of 11 kilopascal zoals bepaald door voorbijgaande elastometrie
• cirrose: F4 zoals bepaald door leverbiopsie of 14,6 kilopascal zoals bepaald door voorbijgaande elastometrie

Variabelen verzameld binnen het cohort:

• primaire uitkomstvariabele: AST, ALT
• epidemiologische variabele: leeftijd, geslacht
• variabelen gerelateerd aan hepatitis C-virusinfectie: infectieroute, genotype, graad van leverfibrose en gebruikte methode voor de bepaling ervan, baseline Child-Pough-Index, eerdere leverdecompensaties
• variabelen gerelateerd aan hiv-infectie: categorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), HIV viral load, cluster of differentiation 4 (CD4) cell count, eerdere en nieuwe antiretrovirale geneesmiddelen
• analytische variabelen: bloedplaatjes, cholesterol, bilirubine, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase
• klinische variabelen: alcoholgebruik
• tijd voor TE
• percentage patiënten dat stopte met antivirale therapie vanwege TE

Kwaliteitsborging en gegevenscontroles: gegevens worden verkregen uit gecontroleerde databases in de deelnemende centra. Databases worden elke zes maanden gecontroleerd en gecontroleerd door middel van query's. Beschrijvende statistiek zal worden toegepast om transcriptiefouten op te sporen.

Verificatie van brongegevens: niet gepland.

Alle bijwerkingen van graad 3 of 4, evenals alle onverwachte gebeurtenissen, worden gemeld aan het Andalusisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Voor dit onderzoek is een steekproef van 500 gepland.

Statistische analyse:

De uitkomstvariabelen van deze studie zijn de ontwikkeling van graad 3 of 4 transaminaseverhogingen (TE) en graad 4 totale bilirubineverhogingen (TBE) tijdens de follow-up. Er zullen vergelijkende analyses van TE en TBE worden uitgevoerd tussen de verschillende geneesmiddelengroepen. Bovendien zal de relatie tussen de uitkomstvariabele en de volgende potentiële voorspellers worden beoordeeld: leeftijd, geslacht, eerder intraveneus drugsgebruik, alcoholgebruik, baseline ALT-niveaus, baseline CD4-celtelling, CDC-categorie C, niet-detecteerbaar plasma HIV-RNA, HCV-genotype , eerdere ART, type medicijn, evenals significante fibrose en cirrose bij aanvang van het nieuwe ART-regime. Continue variabelen worden uitgedrukt als mediaan [interkwartielafstand (IQR)] en categorische variabelen als getal [percentage; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)]. De incidentiedichtheid van graad 3-4 TE wordt berekend als het aantal gevallen per 100 persoonsjaren van de follow-up. Continue variabelen worden vergeleken met de Student's t-toets voor normale verdeling en anders met de Mann-Whitney U-toets, terwijl de categorische variabelen worden geanalyseerd met de χ2-toets of de Fisher's-toets, indien van toepassing. De Wilcoxon Signed Rank-test en de McNemar-test zullen worden toegepast om herhaalde metingen in respectievelijk continue en categorische variabelen te vergelijken. Die factoren die in de univariate analyse een verband vertonen met een p<0,2, alsook die met een biologisch mogelijke invloed, zullen in een logistisch regressiemodel worden ingevoerd om onafhankelijke risicofactoren voor graad 3-4 TE en graad 4 TBE te identificeren . De aangepaste odds ratio (AOR) en het respectievelijke 95%-BI worden berekend. Alle p-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van het SPSS-softwarepakket voor statistiek, release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS) en STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, VS).