Segurança Hepática dos Regimes Antirretrovirais Usados ​​Atualmente em Pacientes com Hepatite Crônica em Condições da Vida Real

Nos últimos anos, vários ensaios clínicos e estudos avaliaram a incidência de toxicidade hepática (TH) associada aos antirretrovirais comumente usados ​​na população infectada pelo HIV/vírus da hepatite C (HCV). Infelizmente, os ensaios clínicos que compararam a segurança hepática desses antirretrovirais incluem um baixo número de pacientes coinfectados (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). De acordo com estudos de coorte recentes, as taxas de elevação de transaminases (TE) de grau 3 ou 4 observadas em pacientes recebendo inibidores de protease reforçados com ritonavir PI/r como lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) e darunavir (DRV/r) são semelhantes aos observados em indivíduos que recebem efavirenz (EFV) ou raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). No entanto, esta conclusão pode não ser exata devido a problemas metodológicos. Nesse contexto, os dados atualmente disponíveis sobre TE grave são derivados de estudos de coorte realizados em diferentes populações, com métodos distintos e/ou dados coletados retrospectivamente.

Poucas informações estão disponíveis sobre se o estágio do dano hepático influencia a incidência de TH causada por drogas antirretrovirais. Embora dois estudos tenham encontrado uma associação entre fibrose avançada e taxas mais altas de TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), os dados obtidos por estudos posteriores são contraditórios (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) e ainda há questões em aberto. Assim, o número de pacientes cirróticos é consideravelmente pequeno nessas coortes, no entanto, a cirrose representa uma comorbidade importante no HIV. Nestes indivíduos, as concentrações plasmáticas de drogas anti-retrovirais podem atingir níveis tóxicos que se refletiriam em TE (Barreiro 2007).

Portanto, estudos realizados na mesma população e com a mesma metodologia são necessários para obter informações precisas e confiáveis ​​sobre a segurança hepática de todos os antirretrovirais comumente usados ​​na prática clínica. Esses achados podem contribuir para uma melhor compreensão das diferenças entre os antirretrovirais e, portanto, melhorar a individualização da terapia antirretroviral em indivíduos com hepatite crônica B e/ou C. Portanto, o grupo HEPAVIR da Sociedade Andaluza de Doenças Infecciosas (SAEI) estabeleceu um coorte prospectiva: A Coorte HEPAVIR.

Hipótese: A incidência de TE grave associada à terapia antirretroviral na prática clínica em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B e/ou vírus da hepatite C pode ser diferente de acordo com o medicamento administrado.

Objetivo primário: Determinar a incidência de TE grau 3 ou 4 associada à terapia antirretroviral na prática clínica em pacientes com hepatites virais.

Objetivos secundários:

• Identificação de fatores associados ao grau 3 ou 4 TE
• Análise da associação entre TE e dano hepático pré-existente
• Avaliar a incidência de sintomas graves, incluindo descompensações hepáticas, hepatite aguda fulminante e morte por insuficiência hepática, associados ao antirretroviral
• Determinação da incidência de elevações de bilirrubina de grau 3 ou 4 associadas aos medicamentos antirretrovirais
• Avaliação da eficácia dos antirretrovirais utilizados no estudo

Visitas agendadas: 0, 4, 12, 24, 36 e 48 semanas.

Definição de anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4/dicionário de dados: Elevações de transaminases (TE) de grau 3 são consideradas quando elevações entre 5 e 10 vezes acima do nível superior de normalidade (LSN) são apresentadas em pacientes com níveis basais normais de alanina-aminotransferase ( ALT) e aspartato-aminotransferase (AST). Os TE de grau 4 são definidos como valores de ALT ou AST >10 vezes o LSN. Em pacientes com níveis basais elevados de ALT ou AST, um aumento de 3,5 a 5 vezes em relação aos níveis basais é considerado grau 3 TE e elevações >5 vezes grau 4 TE, respectivamente. Elevações de bilirrubina total de grau 4 foram definidas como aumentos de bilirrubina total ≥5 mg/dl.

Definição de fibrose hepática:

• fibrose avançada: F3 conforme determinado por biópsia hepática ou 11 kilopascais conforme determinado por elastometria transitória
• cirrose: F4 conforme determinado por biópsia hepática ou 14,6 kilopascais conforme determinado por elastometria transitória

Variáveis ​​coletadas dentro da coorte:

• variável de resultado primário: AST, ALT
• variável epidemiológica: idade, sexo
• variáveis ​​relacionadas à infecção pelo vírus da hepatite C: via de infecção, genótipo, grau de fibrose hepática e método utilizado para sua determinação, índice de Child-Pough basal, descompensações hepáticas prévias
• variáveis ​​relacionadas à infecção pelo HIV: categoria dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), carga viral do HIV, cluster de diferenciação 4 (CD4), contagem de células, medicamentos antirretrovirais novos e anteriores
• variáveis ​​analíticas: plaquetas, colesterol, bilirrubina, gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina
• variáveis ​​clínicas: ingestão de álcool
• tempo para TE
• porcentagem de pacientes que descontinuaram a terapia antiviral devido a TE

Garantia de qualidade e verificações de dados: Os dados serão obtidos de bancos de dados controlados nos centros participantes. As bases de dados serão monitoradas e controladas por consultas a cada seis meses. Estatísticas descritivas serão aplicadas para detectar erros de transcrição.

Verificação dos dados de origem: não planejado.

Todos os eventos adversos de grau 3 ou 4, bem como todos os eventos inesperados, serão notificados ao Centro Andaluz de Farmacovigilância (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Um tamanho de amostra de 500 está planejado para este estudo.

Análise estatística:

As variáveis ​​de resultado deste estudo serão o desenvolvimento de elevações de transaminases (TE) de grau 3 ou 4 e elevações de bilirrubina total (TBE) de grau 4 durante o acompanhamento. Análises comparativas de TE e TBE serão realizadas entre os diferentes grupos de drogas. Além disso, será avaliada a relação entre a variável de resultado e os seguintes preditores potenciais: idade, sexo, uso anterior de drogas intravenosas, consumo de álcool, níveis basais de ALT, contagem basal de células CD4, CDC categoria C, HIV-RNA indetectável no plasma, genótipo HCV , TARV anterior, tipo de droga, bem como fibrose e cirrose significativas no início do novo regime de TARV. Variáveis ​​contínuas serão expressas como mediana [intervalo interquartílico (IQR)] e variáveis ​​categóricas como número [porcentagem; Intervalo de confiança de 95% (IC)]. A densidade de incidência de TE de grau 3-4 será calculada como número de casos por 100 pessoas-ano de acompanhamento. As variáveis ​​contínuas serão comparadas usando o teste t de Student para distribuição normal e o teste U de Mann-Whitney caso contrário, enquanto as variáveis ​​categóricas serão analisadas aplicando o teste χ2 ou o teste de Fisher, quando aplicável. O teste Wilcoxon Signed Rank e o teste de McNemar serão aplicados para comparar medidas repetidas em variáveis ​​contínuas e categóricas, respectivamente. Aqueles fatores que mostram uma associação na análise univariada com p<0,2, bem como aqueles com influência biologicamente possível, serão inseridos em um modelo de regressão logística para identificar fatores de risco independentes para TE grau 3-4 e TBE grau 4 . A razão de chances ajustada (AOR) e o respectivo IC de 95% serão calculados. Todos os valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Os dados serão analisados ​​usando o pacote de software estatístico SPSS versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).