Sicurezza epatica dei regimi antiretrovirali attualmente utilizzati in pazienti con epatite cronica in condizioni di vita reale

Negli ultimi anni, diversi studi e studi clinici hanno valutato l'incidenza della tossicità epatica (HT) associata ai farmaci antiretrovirali comunemente usati nella popolazione con infezione da HIV/virus dell'epatite C (HCV). Sfortunatamente, gli studi clinici che hanno confrontato la sicurezza epatica di questi antiretrovirali includono un basso numero di pazienti coinfetti (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Secondo recenti studi di coorte, i tassi di aumento delle transaminasi (TE) di grado 3 o 4 osservati in pazienti trattati con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir PI/r come lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) e darunavir (DRV/r) sono simili a quelli osservati in individui che ricevono efavirenz (EFV) o raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Tuttavia, questa conclusione potrebbe non essere esatta a causa di problemi metodologici. In questo contesto, i dati attualmente disponibili sull'ET grave derivano da studi di coorte condotti in diverse popolazioni, con metodi distinti e/o dati raccolti retrospettivamente.

Sono disponibili poche informazioni sul fatto che lo stadio del danno epatico influenzi l'incidenza dell'HT causata dai farmaci antiretrovirali. Sebbene due studi abbiano trovato un'associazione tra fibrosi avanzata e tassi più elevati di TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), i dati ottenuti da ulteriori studi sono contraddittori (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) e ci sono ancora questioni aperte. Pertanto, il numero di pazienti cirrotici è considerevolmente ridotto in queste coorti, tuttavia la cirrosi rappresenta un'importante comorbilità nell'HIV. In questi individui, le concentrazioni plasmatiche di farmaci antiretrovirali potrebbero raggiungere livelli tossici che si rifletterebbero in TE (Barreiro 2007).

Pertanto, sono necessari studi condotti nella stessa popolazione e con la stessa metodologia per ottenere informazioni precise e affidabili sulla sicurezza epatica di tutti i farmaci antiretrovirali comunemente utilizzati nella pratica clinica. Questi risultati potrebbero contribuire a una migliore comprensione delle differenze tra gli antiretrovirali e potrebbero quindi migliorare l'individualizzazione della terapia antiretrovirale nei soggetti con epatite cronica B e/o C. Pertanto, il gruppo HEPAVIR della Società andalusa di malattie infettive (SAEI) ha stabilito un coorte prospettica: la coorte HEPAVIR.

Ipotesi: l'incidenza di TE grave associata alla terapia antiretrovirale nella pratica clinica nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o virus dell'epatite C potrebbe essere diversa a seconda del farmaco somministrato.

Obiettivo primario: determinare l'incidenza di TE di grado 3 o 4 associata alla terapia antiretrovirale nella pratica clinica nei pazienti con epatite virale.

Obiettivi secondari:

• Identificazione dei fattori associati al grado 3 o 4 TE
• Analisi dell'associazione tra TE e danno epatico preesistente
• Valutare l'incidenza di sintomi gravi, inclusi scompenso epatico, epatite acuta fulminante e morte per insufficienza epatica, associati al farmaco antiretrovirale
• Determinazione dell'incidenza degli aumenti della bilirubina di grado 3 o 4 associati ai farmaci antiretrovirali
• Valutazione dell'efficacia dei farmaci antiretrovirali utilizzati nello studio

Visite programmate: 0, 4, 12, 24, 36 e 48 settimane.

Definizione di anomalie di laboratorio/dizionario dati di grado 3 o 4: Gli aumenti delle transaminasi (TE) di grado 3 sono considerati quando si presentano aumenti tra 5 e 10 volte superiori al livello superiore di normalità (ULN) in pazienti con livelli basali normali di alanina-aminotransferasi ( ALT) e aspartato-aminotransferasi (AST). Gli TE di grado 4 sono definiti come valori di ALT o AST > 10 volte l'ULN. Nei pazienti con livelli basali elevati di ALT o AST, aumenti da 3,5 a 5 volte rispetto ai livelli basali sono considerati rispettivamente TE di grado 3 e TE di grado 4 >5 volte. Gli aumenti della bilirubina totale di grado 4 sono stati definiti come aumenti della bilirubina totale ≥5 mg/dl.

Definizione di fibrosi epatica:

• fibrosi avanzata: F3 come determinato dalla biopsia epatica o 11 kilopascal come determinato dall'elastometria transitoria
• cirrosi: F4 come determinato dalla biopsia epatica o 14,6 kilopascal come determinato dall'elastometria transitoria

Variabili raccolte all'interno della coorte:

• variabile di esito primaria: AST, ALT
• variabile epidemiologica: età, sesso
• variabili correlate all'infezione da virus dell'epatite C: via dell'infezione, genotipo, grado di fibrosi epatica e metodo utilizzato per la sua determinazione, indice di Child-Pough al basale, precedenti scompensi epatici
• variabili correlate all'infezione da HIV: categoria dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), carica virale dell'HIV, conta delle cellule del cluster di differenziazione 4 (CD4), farmaci antiretrovirali precedenti e nuovi
• variabili analitiche: piastrine, colesterolo, bilirubina, gamma-glutamiltransferasi (GGT), fosfatasi alcalina
• variabili cliniche: assunzione di alcol
• tempo per TE
• percentuale di pazienti che hanno interrotto la terapia antivirale a causa di TE

Garanzia di qualità e controlli dei dati: i dati saranno ottenuti da database controllati presso i centri partecipanti. I database saranno monitorati e controllati tramite query ogni sei mesi. Saranno applicate statistiche descrittive per rilevare errori di trascrizione.

Verifica dei dati di origine: non prevista.

Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4, nonché tutti gli eventi imprevisti, saranno segnalati al Centro andaluso di farmacovigilanza (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Per questo studio è prevista una dimensione del campione di 500 persone.

Analisi statistica:

Le variabili di esito di questo studio saranno lo sviluppo di aumenti delle transaminasi (TE) di grado 3 o 4 e aumenti della bilirubina totale di grado 4 (TBE) durante il follow-up. Verranno effettuate analisi comparative di TE e TBE tra i diversi gruppi di farmaci. Inoltre, verrà valutata la relazione tra la variabile di esito e i seguenti potenziali predittori: età, sesso, precedente uso di droghe per via endovenosa, consumo di alcol, livelli di ALT al basale, conta di cellule CD4 al basale, categoria CDC C, HIV-RNA plasmatico non rilevabile, genotipo HCV , ART precedente, tipo di farmaco, nonché fibrosi e cirrosi significative all'inizio del nuovo regime ART. Le variabili continue saranno espresse come mediana [intervallo interquartile (IQR)] e le variabili categoriali come numero [percentuale; intervallo di confidenza al 95% (CI)]. La densità di incidenza di TE di grado 3-4 sarà calcolata come numero di casi per 100 anni-persona del follow-up. Le variabili continue saranno confrontate utilizzando il test t di Student per la distribuzione normale e il test U di Mann-Whitney altrimenti, mentre le variabili categoriali saranno analizzate applicando il test χ2 o il test di Fisher, ove applicabile. Il test Wilcoxon Signed Rank e il test McNemar saranno applicati per confrontare misurazioni ripetute rispettivamente in variabili continue e categoriali. Quei fattori che mostrano un'associazione nell'analisi univariata con un p<0.2, così come quelli con un'influenza biologicamente possibile, saranno inseriti in un modello di regressione logistica al fine di identificare fattori di rischio indipendenti per TE di grado 3-4 e TBE di grado 4 . Verranno calcolati l'odds ratio aggiustato (AOR) e il rispettivo IC al 95%. Tutti i valori p <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. I dati saranno analizzati utilizzando il pacchetto software statistico SPSS versione 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).