실제 생활 조건에서 만성 간염 환자에서 현재 사용되는 항 레트로 바이러스 요법의 간 안전성

지난 몇 년 동안 HIV/C형 간염 바이러스(HCV) 감염 인구에서 일반적으로 사용되는 항레트로바이러스 약물과 관련된 간 독성(HT)의 발생률을 다양한 임상 시험 및 연구에서 평가했습니다. 불행하게도 이러한 항레트로바이러스제의 간 안전성을 비교한 임상 시험에는 적은 수의 동시 감염 환자가 포함됩니다(van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). 최근 코호트 연구에 따르면, 3 또는 4등급 트랜스아미나제 상승(TE) 비율은 로피나비르(LPV/r), 아타자나비르(ATV/r), 포삼프레나비르(FPV/r)와 같은 리토나비어 부스트 프로테아제 억제제 PI/r을 투여받은 환자에서 관찰되었습니다. 다루나비르(DRV/r)는 에파비렌즈(EFV) 또는 랄테그라비르(RAL)를 투여받은 개인에게서 관찰된 것과 유사합니다(Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). 그러나 이 결론은 방법론적 문제로 인해 정확하지 않을 수 있습니다. 이러한 맥락에서 중증 TE에 대한 현재 이용 가능한 데이터는 후향적으로 수집된 고유한 방법 및/또는 데이터를 사용하여 다른 인구에서 수행된 코호트 연구에서 파생됩니다.

간 손상 단계가 항레트로바이러스 약물로 인한 HT 발병률에 영향을 미치는지 여부에 대한 정보는 거의 없습니다. 2건의 연구가 진행성 섬유증과 더 높은 TE 비율 사이의 연관성을 발견했지만(Aranzabal 2005, Mira 2006), 추가 연구에서 얻은 데이터는 모순되며(Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) 여전히 열려 있는 질문이 있습니다. 따라서, 이러한 코호트에서 간경변증 환자의 수는 상당히 적지만, 간경변증은 HIV에서 중요한 동반이환을 나타냅니다. 이러한 개인에서 항레트로바이러스 약물의 혈장 농도는 TE에 반영되는 독성 수준에 도달할 수 있습니다(Barreiro 2007).

따라서 임상에서 일반적으로 사용되는 모든 항레트로바이러스 약물의 간 안전성에 대한 정확하고 신뢰할 수 있는 정보를 얻기 위해서는 동일한 인구를 대상으로 동일한 방법론으로 수행된 연구가 필요합니다. 이러한 발견은 항레트로바이러스제 간의 차이를 더 잘 이해하는 데 기여할 수 있으므로 만성 B형 및/또는 C형 간염 환자의 항레트로바이러스 요법의 개별화를 개선할 수 있습니다. 따라서 안달루시아 전염병 학회(SAEI)의 HEPAVIR 그룹은 예상 코호트: HEPAVIR 코호트.

가설: B형 간염 바이러스 및/또는 C형 간염 바이러스 동시 감염 환자의 임상 실습에서 항레트로바이러스 요법과 관련된 중증 TE의 발생률은 투여된 약물에 따라 다를 수 있습니다.

1차 목표: 바이러스성 간염 환자의 임상 실습에서 항레트로바이러스 요법과 관련된 3등급 또는 4등급 TE의 발생률을 결정합니다.

보조 목표:

• 3등급 또는 4등급 TE와 관련된 요인 식별
• TE와 기존 간 손상 간의 연관성 분석
• 간 대상부전, 급성 전격성 간염 및 항레트로바이러스 약물과 관련된 간부전으로 인한 사망을 포함한 심각한 증상의 발생률을 평가합니다.
• 항레트로바이러스 약물과 관련된 3등급 또는 4등급 빌리루빈 상승의 발생률 확인
• 연구에 사용된 항레트로바이러스 약물의 효능 평가

예정된 방문: 0, 4, 12, 24, 36 및 48주.

3등급 또는 4등급 실험실 이상/데이터 사전의 정의: 3등급 트랜스아미나제 상승(TE)은 기준선 알라닌-아미노전이효소 수치가 정상인 환자에서 상위 정상 수준(ULN)보다 5~10배 상승하는 경우 고려됩니다. ALT) 및 아스파르테이트-아미노전이효소(AST). 4등급 TE는 ALT 또는 AST 값 > ULN의 10배로 정의됩니다. 베이스라인 ALT 또는 AST 수치가 상승한 환자의 경우 베이스라인 수치보다 3.5~5배 증가하면 3등급 TE로, 5배 이상 상승하면 4등급 TE로 간주됩니다. 4등급 총 빌리루빈 상승은 총 빌리루빈이 ≥5 mg/dl 증가한 것으로 정의되었습니다.

간 섬유증의 정의:

• 진행된 섬유증: 간 생검에 의해 결정된 F3 또는 과도 탄성 측정법에 의해 결정된 11킬로파스칼
• 간경변증: 간 생검에 의해 결정된 F4 또는 과도 탄성 측정법에 의해 결정된 14.6 킬로파스칼

코호트 내에서 수집된 변수:

• 1차 결과 변수: AST, ALT
• 역학적 변수: 연령, 성별
• C형 간염 바이러스 감염과 관련된 변수: 감염 경로, 유전자형, 간 섬유증의 등급 및 결정에 사용된 방법, 기준선 Child-Pough-Index, 이전 간 대상부전
• HIV 감염과 관련된 변수: 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 범주, HIV 바이러스 부하, 분화 클러스터 4(CD4) 세포 수, 이전 및 새로운 항레트로바이러스 약물
• 분석 변수: 혈소판, 콜레스테롤, 빌리루빈, 감마-글루타밀트랜스퍼라제(GGT), 알칼리성 포스파타제
• 임상 변수: 알코올 섭취
• TE까지의 시간
• TE로 인해 항바이러스 요법을 중단한 환자의 비율

품질 보증 및 데이터 확인: 참여 센터의 통제된 데이터베이스에서 데이터를 얻습니다. 데이터베이스는 6개월마다 쿼리로 모니터링 및 제어됩니다. 기록 오류를 감지하기 위해 기술 통계가 적용됩니다.

소스 데이터 검증: 계획되지 않음.

모든 3등급 또는 4등급 부작용 및 모든 예상치 못한 사건은 Andalusian Center for Pharmacovigilance(Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es)에 보고됩니다.

이 연구를 위해 500개의 표본 크기가 계획되어 있습니다.

통계 분석:

이 연구의 결과 변수는 후속 조치 동안 3등급 또는 4등급 트랜스아미나제 상승(TE) 및 4등급 총 빌리루빈 상승(TBE)의 발달일 것입니다. TE와 TBE의 비교 분석은 서로 다른 약물 그룹 간에 수행됩니다. 또한 결과 변수와 다음 잠재적 예측인자 사이의 관계를 평가합니다: 연령, 성별, 이전 정맥 주사 약물 사용, 알코올 소비, 기준선 ALT 수준, 기준선 CD4 세포 수, CDC 범주 C, 검출할 수 없는 혈장 HIV-RNA, HCV 유전자형 , 이전 ART, 약물 유형, 그리고 새로운 ART 요법을 시작할 때 상당한 섬유증 및 간경변. 연속 변수는 중앙값[사분위수 범위(IQR)]로, 범주형 변수는 숫자[백분위; 95% 신뢰 구간(CI)]. 3-4등급 TE의 발생 밀도는 후속 조치의 100인년당 사례 수로 계산됩니다. 연속 변수는 정규 분포에 대해 Student's t-test를 사용하고 그렇지 않으면 Mann-Whitney U-test를 사용하여 비교하는 반면 범주형 변수는 해당되는 경우 χ2-test 또는 Fisher's 테스트를 적용하여 분석합니다. Wilcoxon Signed Rank 테스트와 McNemar 테스트를 적용하여 각각 연속형 변수와 범주형 변수의 반복 측정을 비교합니다. 단변량 분석에서 p<0.2로 연관성을 나타내는 요인과 생물학적으로 가능한 영향을 가진 요인은 3-4등급 TE 및 4등급 TBE에 대한 독립적인 위험 요인을 식별하기 위해 로지스틱 회귀 모델에 입력됩니다. . 조정 승산비(AOR)와 각각의 95% CI가 계산됩니다. 모든 p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 데이터는 SPSS 통계 소프트웨어 패키지 릴리스 19.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 및 STATA 9.0(StataCorp LP, College Station, TX, USA)을 사용하여 분석됩니다.