Bezpieczeństwo wątrobowe obecnie stosowanych schematów przeciwretrowirusowych u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby w warunkach rzeczywistych

W ostatnich latach w różnych próbach i badaniach klinicznych oceniano częstość występowania toksyczności wątrobowej (HT) związanej z powszechnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi w populacji zakażonej wirusem HIV/wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Niestety, badania kliniczne porównujące bezpieczeństwo tych leków przeciwretrowirusowych dla wątroby obejmowały niewielką liczbę pacjentów z koinfekcją (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Według ostatnich badań kohortowych, częstość podwyższenia aktywności aminotransferaz (TE) stopnia 3. lub 4. obserwowana u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem PI/r, takie jak lopinawir (LPV/r), atazanawir (ATV/r), fosamprenawir (FPV/r) i darunawir (DRV/r) są podobne do obserwowanych u osób otrzymujących efawirenz (EFV) lub raltegrawir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Jednak wniosek ten może nie być dokładny ze względu na problemy metodologiczne. W tym kontekście obecnie dostępne dane dotyczące ciężkiego TE pochodzą z badań kohortowych, które przeprowadzono w różnych populacjach, przy użyciu różnych metod i/lub danych zebranych retrospektywnie.

Dostępnych jest niewiele informacji na temat tego, czy stopień uszkodzenia wątroby wpływa na częstość występowania NT wywołanego lekami przeciwretrowirusowymi. Chociaż dwa badania wykazały związek między zaawansowanym włóknieniem a wyższymi wskaźnikami TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), dane uzyskane w dalszych badaniach są sprzeczne (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) i nadal istnieją otwarte pytania. Tak więc liczba pacjentów z marskością wątroby jest znacznie mała w tych kohortach, jednak marskość wątroby stanowi ważną chorobę współistniejącą w HIV. U tych osób stężenie leków antyretrowirusowych w osoczu może osiągnąć poziom toksyczny, co znalazłoby odzwierciedlenie w TE (Barreiro 2007).

Dlatego konieczne jest przeprowadzenie badań w tej samej populacji i przy użyciu tej samej metodologii w celu uzyskania precyzyjnych i rzetelnych informacji na temat bezpieczeństwa wątrobowego wszystkich powszechnie stosowanych w praktyce klinicznej leków przeciwretrowirusowych. Odkrycia te mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia różnic między lekami przeciwretrowirusowymi, a zatem mogą poprawić indywidualizację terapii przeciwretrowirusowej u osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub C. Dlatego grupa HEPAVIR z Andaluzyjskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (SAEI) ustanowiła kohorta prospektywna: kohorta HEPAVIR.

Hipoteza: Częstość występowania ciężkiego TE związanego z terapią przeciwretrowirusową w praktyce klinicznej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C może być różna w zależności od zastosowanego leku.

Cel główny: Określenie częstości występowania TE stopnia 3 lub 4 związanego z terapią przeciwretrowirusową w praktyce klinicznej u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby.

Cele drugorzędne:

• Identyfikacja czynników związanych ze stopniem TE 3 lub 4
• Analiza związku między TE a istniejącym wcześniej uszkodzeniem wątroby
• Ocena częstości występowania poważnych objawów, w tym dekompensacji czynności wątroby, ostrego piorunującego zapalenia wątroby i zgonów z powodu niewydolności wątroby, związanych z lekiem przeciwretrowirusowym
• Określenie częstości występowania podwyższonego poziomu bilirubiny 3. lub 4. stopnia związanego z lekami przeciwretrowirusowymi
• Ocena skuteczności stosowanych w badaniu leków przeciwretrowirusowych

Planowane wizyty: 0, 4, 12, 24, 36 i 48 tydzień.

Definicja nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 3. lub 4./słownik danych: Zwiększenie aktywności aminotransferaz (TE) stopnia 3. jest brane pod uwagę, gdy u pacjentów z prawidłowym wyjściowym poziomem aminotransferazy alaninowej stwierdza się zwiększenie od 5 do 10 razy powyżej górnego poziomu normy (GGN) ( ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). TE stopnia 4 definiuje się jako wartości ALT lub AST >10-krotność GGN. U pacjentów z podwyższoną początkową aktywnością AlAT lub AspAT 3,5- do 5-krotny wzrost w stosunku do wartości wyjściowych uważa się odpowiednio za TE stopnia 3. i >5-krotny wzrost TE stopnia 4. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 4. zdefiniowano jako zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej o ≥5 mg/dl.

Definicja zwłóknienia wątroby:

• zaawansowane zwłóknienie: F3 określone na podstawie biopsji wątroby lub 11 kilopaskali określone na podstawie przejściowej elastometrii
• marskość wątroby: F4 określone na podstawie biopsji wątroby lub 14,6 kilopaskali określone na podstawie przejściowej elastometrii

Zmienne zebrane w ramach kohorty:

• pierwszorzędowa zmienna wynikowa: AST, ALT
• zmienna epidemiologiczna: wiek, płeć
• zmienne związane z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C: droga zakażenia, genotyp, stopień zwłóknienia wątroby i metoda stosowana do jego określenia, wyjściowy wskaźnik Child-Pough, wcześniejsze dekompensacje czynności wątroby
• zmienne związane z zakażeniem HIV: kategoria Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC), miano wirusa HIV, liczba komórek klastra różnicowania 4 (CD4), poprzednie i nowe leki przeciwretrowirusowe
• zmienne analityczne: płytki krwi, cholesterol, bilirubina, gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna
• zmienne kliniczne: spożycie alkoholu
• czas na TE
• odsetek pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwwirusową z powodu TE

Zapewnienie jakości i kontrola danych: Dane będą pozyskiwane z kontrolowanych baz danych w uczestniczących ośrodkach. Bazy danych będą monitorowane i kontrolowane za pomocą zapytań co sześć miesięcy. W celu wykrycia błędów w transkrypcji stosowane będą statystyki opisowe.

Weryfikacja danych źródłowych: nie planowano.

Wszystkie zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia, jak również wszystkie zdarzenia nieoczekiwane, będą zgłaszane do Andaluzyjskiego Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

W tym badaniu planowana jest próba o wielkości 500 osób.

Analiza statystyczna:

Zmiennymi wynikowymi tego badania będzie rozwój podwyższenia poziomu transaminaz (TE) stopnia 3 lub 4 i zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej (TBE) stopnia 4 podczas obserwacji. Przeprowadzone zostaną analizy porównawcze TE i TBE pomiędzy różnymi grupami leków. Dodatkowo oceniany będzie związek między zmienną wynikową a następującymi potencjalnymi predyktorami: wiek, płeć, wcześniejsze przyjmowanie narkotyków dożylnie, spożycie alkoholu, wyjściowe poziomy ALT, wyjściowa liczba komórek CD4, kategoria CDC C, niewykrywalny HIV-RNA w osoczu, genotyp HCV , poprzednia ART, rodzaj leku, jak również znaczne zwłóknienie i marskość wątroby na początku nowego schematu ART. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako mediana [rozstęp międzykwartylowy (IQR)], a zmienne kategoryczne jako liczba [procent; 95% przedział ufności (CI)]. Gęstość zachorowań na TE stopnia 3-4 zostanie obliczona jako liczba przypadków na 100 osobolat obserwacji. Zmienne ciągłe zostaną porównane przy użyciu testu t-Studenta dla rozkładu normalnego i testu U Manna-Whitneya w innym przypadku, podczas gdy zmienne kategorialne zostaną przeanalizowane przy użyciu testu χ2 lub testu Fishera, jeśli ma to zastosowanie. Test Wilcoxona Signed Rank i test McNemara zostaną zastosowane do porównania powtarzanych pomiarów odpowiednio w zmiennych ciągłych i jakościowych. Te czynniki, które wykazują związek w analizie jednoczynnikowej z p<0,2, jak również te, które mają biologicznie możliwy wpływ, zostaną wprowadzone do modelu regresji logistycznej w celu zidentyfikowania niezależnych czynników ryzyka TE stopnia 3-4 i TBE stopnia 4 . Skorygowany iloraz szans (AOR) i odpowiedni 95% CI zostaną obliczone. Wszystkie wartości p <0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Dane będą analizowane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego SPSS w wersji 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) i STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).