Leversikkerhet for for tiden brukte antiretrovirale regimer hos pasienter med kronisk hepatitt under virkelige forhold

I de siste årene har ulike kliniske studier og studier evaluert forekomsten av levertoksisitet (HT) assosiert med de ofte brukte antiretrovirale legemidlene i den HIV/hepatitt C-virus (HCV)-infiserte befolkningen. Dessverre inkluderer kliniske studier som sammenlignet leversikkerheten til disse antiretrovirale legemidlene et lavt antall samtidig infiserte pasienter (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). I følge nyere kohortstudier, observerte rater av grad 3 eller 4 transaminaseøkninger (TE) hos pasienter som fikk ritonavir-forsterkede proteasehemmere PI/r som lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) og darunavir (DRV/r) ligner de som er observert hos individer som får efavirenz (EFV) eller raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Imidlertid kan denne konklusjonen ikke være nøyaktig på grunn av metodiske problemer. I denne sammenhengen er tilgjengelige data om alvorlig TE hentet fra kohortstudier som ble utført i forskjellige populasjoner, med distinkte metoder og/eller data som ble samlet inn retrospektivt.

Lite informasjon er tilgjengelig om hvorvidt stadiet av leverskade påvirker forekomsten av HT forårsaket av antiretrovirale legemidler. Selv om to studier fant en sammenheng mellom avansert fibrose og høyere forekomst av TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), er data innhentet ved ytterligere studier motstridende (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011), og det er fortsatt åpne spørsmål. Dermed er antallet cirrhotiske pasienter betydelig lite i disse kohortene, men cirrhose representerer en viktig komorbiditet ved HIV. Hos disse individene kan plasmakonsentrasjoner av antiretrovirale legemidler nå toksiske nivåer som vil gjenspeiles i TE (Barreiro 2007).

Derfor kreves studier utført i samme populasjon og med samme metodikk for å få presis og pålitelig informasjon om leversikkerhet for alle vanlige antiretrovirale legemidler i klinisk praksis. Disse funnene kan bidra til en bedre forståelse av forskjeller mellom antiretrovirale midler og kan derfor forbedre individualiseringen av antiretroviral terapi hos personer med kronisk hepatitt B og/eller C. Derfor har HEPAVIR-gruppen i Andalusian Society of Infectious Diseases (SAEI) etablert en potensiell kohort: HEPAVIR-kohorten.

Hypotese: Forekomsten av alvorlig TE assosiert med antiretroviral behandling i klinisk praksis hos pasienter med hepatitt B-virus og/eller hepatitt C-virus-samfiserte kan være forskjellig avhengig av det administrerte legemidlet.

Primært mål: Å bestemme forekomsten av grad 3 eller 4 TE assosiert med antiretroviral terapi i klinisk praksis hos pasienter med viral hepatitt.

Sekundære mål:

• Identifikasjon av faktorer knyttet til grad 3 eller 4 TE
• Analyse av sammenhengen mellom TE og eksisterende leverskade
• Evaluer forekomsten av alvorlige symptomer, inkludert leverdekompensasjon, akutt fulminant hepatitt og død på grunn av leversvikt, assosiert med det antiretrovirale legemidlet
• Bestemmelse av forekomsten av grad 3 eller 4 bilirubinøkninger assosiert med antiretrovirale legemidler
• Evaluering av effekten av de antiretrovirale legemidlene som ble brukt i studien

Planlagte besøk: 0, 4, 12, 24, 36 og 48 uker.

Definisjon av grad 3 eller 4 laboratorieavvik/dataordbok: Grad 3 transaminaseforhøyelser (TE) vurderes når forhøyelser mellom 5 og 10 ganger over øvre normalitetsnivå (ULN) presenteres hos pasienter med normale grunnlinjenivåer av alanin-aminotransferase ( ALT) og aspartat-aminotransferase (AST). Grad 4 TE er definert som ALAT- eller AST-verdier >10 ganger ULN. Hos pasienter med forhøyede ALAT- eller ASAT-nivåer ved baseline, anses 3,5 til 5 ganger økning fra baselinenivåer henholdsvis grad 3 TE og >5 ganger grad 4 TE. Grad 4 totalbilirubinøkninger ble definert som økninger av totalbilirubin ≥5 mg/dl.

Definisjon av leverfibrose:

• avansert fibrose: F3 som bestemt ved leverbiopsi eller 11 kilopascal som bestemt ved forbigående elastometri
• skrumplever: F4 som bestemt ved leverbiopsi eller 14,6 kilopascal som bestemt ved forbigående elastometri

Variabler samlet inn i kohorten:

• primær utfallsvariabel: AST, ALT
• epidemiologisk variabel: alder, kjønn
• variabler relatert til hepatitt C-virusinfeksjon: infeksjonsvei, genotype, grad av leverfibrose og metode brukt for bestemmelsen, baseline Child-Pough-Index, tidligere leverdekompensasjoner
• variabler relatert til HIV-infeksjon: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kategori, HIV viral belastning, cluster of differentiation 4 (CD4) celletall, tidligere og nye antiretrovirale legemidler
• analytiske variabler: blodplater, kolesterol, bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase
• kliniske variabler: alkoholinntak
• tid til TE
• prosentandel av pasienter som avbrøt antiviral behandling på grunn av TE

Kvalitetssikring og datasjekker: Data vil innhentes fra kontrollerte databaser ved de deltakende sentrene. Databaser vil bli overvåket og kontrollert av spørringer hver sjette måned. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppdage transkripsjonsfeil.

Verifisering av kildedata: ikke planlagt.

Alle grad 3 eller 4 bivirkninger, så vel som alle uventede hendelser, vil bli rapportert til Andalusian Center for Pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

En prøvestørrelse på 500 er planlagt for denne studien.

Statistisk analyse:

Utfallsvariablene for denne studien vil være utviklingen av grad 3 eller 4 transaminaseøkninger (TE) og grad 4 total bilirubinøkninger (TBE) under oppfølging. Det vil bli gjennomført sammenlignende analyser av TE og TBE mellom de ulike legemiddelgruppene. I tillegg vil forholdet mellom utfallsvariabelen og følgende potensielle prediktorer bli vurdert: alder, kjønn, tidligere intravenøs bruk av medikamenter, alkoholforbruk, baseline ALT-nivåer, baseline CD4-celletall, CDC kategori C, upåviselig plasma HIV-RNA, HCV genotype , tidligere ART, type medikament, samt betydelig fibrose og skrumplever ved oppstart av den nye ART-kuren. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som median [interkvartilområde (IQR)] og kategoriske variabler som antall [prosent; 95 % konfidensintervall (KI)]. Insidenstettheten av grad 3-4 TE vil bli beregnet som antall tilfeller per 100 årsverk av oppfølgingen. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet ved å bruke Studentens t-test for normalfordeling og Mann-Whitney U-testen ellers, mens de kategoriske variablene vil bli analysert ved å bruke χ2-testen eller Fisher-testen, når det er aktuelt. Wilcoxon Signed Rank-testen og McNemar-testen vil bli brukt for å sammenligne gjentatte målinger i henholdsvis kontinuerlige og kategoriske variabler. De faktorene som viser assosiasjon i den univariate analysen med p<0,2, samt de med biologisk mulig påvirkning, vil bli lagt inn i en logistisk regresjonsmodell for å identifisere uavhengige risikofaktorer for grad 3-4 TE og grad 4 TBE . Den justerte oddsraten (AOR) og den respektive 95 % CI vil bli beregnet. Alle p-verdier <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante. Data vil bli analysert ved hjelp av SPSS statistiske programvarepakke utgivelse 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) og STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).