Sécurité hépatique des schémas thérapeutiques antirétroviraux actuellement utilisés chez les patients atteints d'hépatite chronique dans des conditions réelles

Au cours des dernières années, divers essais cliniques et études ont évalué l'incidence de la toxicité hépatique (TH) associée aux médicaments antirétroviraux couramment utilisés dans la population infectée par le VIH/virus de l'hépatite C (VHC). Malheureusement, les essais cliniques ayant comparé la sécurité hépatique de ces antirétroviraux incluent un faible nombre de patients co-infectés (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Selon des études de cohorte récentes, les taux d'élévations des transaminases (TE) de grade 3 ou 4 observés chez les patients recevant des IP/r d'inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir comme le lopinavir (LPV/r), l'atazanavir (ATV/r), le fosamprénavir (FPV/r) et le darunavir (DRV/r) sont similaires à ceux observés chez les personnes recevant de l'efavirenz (EFV) ou du raltégravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Cependant, cette conclusion peut ne pas être exacte en raison de problèmes méthodologiques. Dans ce contexte, les données actuellement disponibles sur l'ET sévère sont issues d'études de cohorte menées dans différentes populations, avec des méthodes distinctes et/ou des données collectées rétrospectivement.

Peu d'informations sont disponibles pour savoir si le stade de l'atteinte hépatique influence l'incidence de l'HT causée par les médicaments antirétroviraux. Bien que deux études aient trouvé une association entre la fibrose avancée et des taux plus élevés de TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), les données obtenues par d'autres études sont contradictoires (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) et il reste des questions ouvertes. Ainsi, le nombre de patients cirrhotiques est considérablement faible dans ces cohortes, cependant, la cirrhose représente une comorbidité importante du VIH. Chez ces individus, les concentrations plasmatiques de médicaments antirétroviraux pourraient atteindre des niveaux toxiques qui se refléteraient dans l'ET (Barreiro 2007).

Par conséquent, des études menées dans la même population et avec la même méthodologie sont nécessaires afin d'obtenir des informations précises et fiables sur la sécurité hépatique de tous les médicaments antirétroviraux couramment utilisés dans la pratique clinique. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure compréhension des différences entre les antirétroviraux et pourraient donc améliorer l'individualisation du traitement antirétroviral chez les personnes atteintes d'hépatite chronique B et/ou C. Par conséquent, le groupe HEPAVIR de la Société andalouse des maladies infectieuses (SAEI) a établi un cohorte prospective : La Cohorte HEPAVIR.

Hypothèse : L'incidence des ET sévères associés au traitement antirétroviral en pratique clinique chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C pourrait être différente selon le médicament administré.

Objectif principal : Déterminer l'incidence de l'ET de grade 3 ou 4 associée au traitement antirétroviral dans la pratique clinique chez les patients atteints d'hépatite virale.

Objectifs secondaires :

• Identification des facteurs associés à l'ET de grade 3 ou 4
• Analyse de l'association entre TE et atteinte hépatique préexistante
• Évaluer l'incidence des symptômes graves, y compris les décompensations hépatiques, les hépatites fulminantes aiguës et les décès dus à une insuffisance hépatique, associés au médicament antirétroviral
• Détermination de l'incidence des élévations de la bilirubine de grade 3 ou 4 associées aux médicaments antirétroviraux
• Évaluation de l'efficacité des médicaments antirétroviraux utilisés dans l'étude

Visites programmées : 0, 4, 12, 24, 36 et 48 semaines.

Définition des anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4/dictionnaire des données : les élévations des transaminases (TE) de grade 3 sont prises en compte lorsque des élévations entre 5 et 10 fois au-dessus du niveau supérieur de la normalité (LSN) sont présentées chez des patients présentant des taux normaux d'alanine-aminotransférase au départ ( ALT) et l'aspartate-aminotransférase (AST). Les ET de grade 4 sont définis comme des valeurs ALT ou AST > 10 fois la LSN. Chez les patients présentant des niveaux initiaux élevés d'ALT ou d'AST, une augmentation de 3,5 à 5 fois par rapport aux niveaux de base est considérée comme un TE de grade 3 et une élévation > 5 fois un TE de grade 4, respectivement. Les élévations de grade 4 de la bilirubine totale ont été définies comme des augmentations de la bilirubine totale ≥ 5 mg/dl.

Définition de la fibrose hépatique :

• fibrose avancée : F3 tel que déterminé par biopsie hépatique ou 11 kilopascals tel que déterminé par élastométrie transitoire
• cirrhose : F4 déterminé par biopsie hépatique ou 14,6 kilopascals déterminé par élastométrie transitoire

Variables collectées au sein de la cohorte :

• variable de résultat primaire : AST, ALT
• variable épidémiologique : âge, sexe
• variables liées à l'infection par le virus de l'hépatite C : voie d'infection, génotype, degré de fibrose hépatique et méthode utilisée pour sa détermination, Child-Pough-Index de base, décompensations hépatiques antérieures
• variables liées à l'infection par le VIH : catégorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), charge virale du VIH, nombre de cellules de différenciation 4 (CD4), médicaments antirétroviraux antérieurs et nouveaux
• variables analytiques : plaquettes, cholestérol, bilirubine, gamma-glutamyltransférase (GGT), phosphatase alcaline
• variables cliniques : consommation d'alcool
• temps de TE
• pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement antiviral en raison d'un ET

Assurance qualité et vérification des données : les données seront obtenues à partir de bases de données contrôlées dans les centres participants. Les bases de données seront surveillées et contrôlées par des requêtes tous les six mois. Des statistiques descriptives seront appliquées afin de détecter les erreurs de transcription.

Vérification des données sources : non prévue.

Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4, ainsi que tous les événements inattendus, seront signalés au Centre andalou de pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Un échantillon de 500 personnes est prévu pour cette étude.

Analyses statistiques:

Les variables de résultat de cette étude seront le développement d'élévations des transaminases (TE) de grade 3 ou 4 et d'élévations de la bilirubine totale (TBE) de grade 4 pendant le suivi. Des analyses comparatives de TE et TBE seront réalisées entre les différents groupes de médicaments. De plus, la relation entre la variable de résultat et les prédicteurs potentiels suivants sera évaluée : âge, sexe, consommation antérieure de drogues par voie intraveineuse, consommation d'alcool, niveaux initiaux d'ALT, numération initiale des cellules CD4, catégorie C des CDC, ARN-VIH plasmatique indétectable, génotype du VHC , TAR antérieur, type de médicament, ainsi qu'une fibrose et une cirrhose importantes au début du nouveau schéma thérapeutique de TAR. Les variables continues seront exprimées en médiane [intervalle interquartile (IQR)] et les variables catégorielles en nombre [pourcentage ; Intervalle de confiance (IC) à 95 %]. La densité d'incidence des TE de grade 3-4 sera calculée en nombre de cas pour 100 années-personnes de suivi. Les variables continues seront comparées à l'aide du test t de Student pour la distribution normale et du test U de Mann-Whitney dans le cas contraire, tandis que les variables catégorielles seront analysées à l'aide du test χ2 ou du test de Fisher, le cas échéant. Le test Wilcoxon Signed Rank et le test McNemar seront appliqués pour comparer des mesures répétées dans des variables continues et catégorielles, respectivement. Les facteurs qui montrent une association dans l'analyse univariée avec un p<0,2, ainsi que ceux qui ont une influence biologiquement possible, seront entrés dans un modèle de régression logistique afin d'identifier les facteurs de risque indépendants pour les TE de grade 3-4 et les TBE de grade 4 . L'odds ratio ajusté (AOR) et l'IC à 95 % respectif seront calculés. Toutes les valeurs de p <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Les données seront analysées à l'aide du progiciel statistique SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, États-Unis) et STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, États-Unis).