Jaterní bezpečnost v současnosti používaných antiretrovirových režimů u pacientů s chronickou hepatitidou v podmínkách reálného života

V posledních letech různé klinické studie a studie hodnotily výskyt hepatické toxicity (HT) spojené s běžně používanými antiretrovirovými léky v populaci infikované HIV/hepatitidou C (HCV). Klinické studie, které porovnávaly jaterní bezpečnost těchto antiretrovirálních léků, bohužel zahrnují nízký počet koinfikovaných pacientů (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Podle nedávných kohortových studií byla míra zvýšení transamináz (TE) stupně 3 nebo 4 pozorovaná u pacientů užívajících ritonavirem posílené inhibitory proteázy PI/r jako lopinavir (LPV/r), atazanavir (ATV/r), fosamprenavir (FPV/r) a darunavir (DRV/r) jsou podobné těm, které byly pozorovány u jedinců, kteří dostávají efavirenz (EFV) nebo raltegravir (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Tento závěr však nemusí být přesný kvůli metodickým problémům. V této souvislosti jsou v současnosti dostupné údaje o těžké TE odvozeny z kohortových studií, které byly provedeny v různých populacích, s odlišnými metodami a/nebo údaji, které byly shromážděny retrospektivně.

O tom, zda stádium jaterního poškození ovlivňuje výskyt HT způsobené antiretrovirovými léky, je dostupných málo informací. Přestože dvě studie nalezly souvislost mezi pokročilou fibrózou a vyšším výskytem TE (Aranzabal 2005, Mira 2006), data získaná dalšími studiemi jsou rozporuplná (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011) a stále existují otevřené otázky. Počet pacientů s cirhózou je tedy v těchto kohortách značně malý, nicméně cirhóza představuje důležitou komorbiditu u HIV. U těchto jedinců by plazmatické koncentrace antiretrovirových léků mohly dosáhnout toxických hladin, což by se projevilo v TE (Barreiro 2007).

K získání přesných a spolehlivých informací o jaterní bezpečnosti všech běžně používaných antiretrovirových léků v klinické praxi jsou proto nutné studie provedené na stejné populaci a stejnou metodikou. Tato zjištění by mohla přispět k lepšímu pochopení rozdílů mezi antiretrovirotiky a mohla by tak zlepšit individualizaci antiretrovirové terapie u jedinců s chronickou hepatitidou B a/nebo C. Proto skupina HEPAVIR Andaluské společnosti infekčních chorob (SAEI) vytvořila potenciální kohorta: The HEPAVIR Cohort.

Hypotéza: Výskyt těžké TE spojené s antiretrovirovou terapií v klinické praxi u pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C se může lišit podle podávaného léku.

Primární cíl: Zjistit výskyt TE 3. nebo 4. stupně spojený s antiretrovirovou terapií v klinické praxi u pacientů s virovou hepatitidou.

Sekundární cíle:

• Identifikace faktorů spojených s TE 3. nebo 4. stupně
• Analýza vztahu mezi TE a již existujícím poškozením jater
• Vyhodnoťte výskyt závažných příznaků, včetně jaterních dekompenzací, akutní fulminantní hepatitidy a úmrtí v důsledku selhání jater, spojených s antiretrovirovým lékem
• Stanovení incidence 3. nebo 4. stupně zvýšení bilirubinu spojeného s antiretrovirovými léky
• Hodnocení účinnosti antiretrovirových léků použitých ve studii

Plánované návštěvy: 0, 4, 12, 24, 36 a 48 týdnů.

Definice laboratorních abnormalit stupně 3 nebo 4/datový slovník: Zvýšení transamináz (TE) stupně 3 se zvažuje, pokud je u pacientů s normálními výchozími hladinami alaninaminotransferázy (ULN) přítomno zvýšení 5 až 10krát nad horní úroveň normality (ULN). ALT) a aspartát-aminotransferáza (AST). TE 4. stupně jsou definovány jako hodnoty ALT nebo AST > 10násobek ULN. U pacientů se zvýšenými výchozími hladinami ALT nebo AST je 3,5 až 5násobné zvýšení od výchozích hladin považováno za TE 3. stupně a >5násobné zvýšení TE 4. stupně, v daném pořadí. Zvýšení celkového bilirubinu 4. stupně bylo definováno jako zvýšení celkového bilirubinu ≥5 mg/dl.

Definice jaterní fibrózy:

• pokročilá fibróza: F3, jak je stanoveno jaterní biopsií nebo 11 kilopascalů, jak je stanoveno přechodnou elastometrií
• cirhóza: F4, jak je stanoveno jaterní biopsií nebo 14,6 kilopascalů, jak je stanoveno přechodnou elastometrií

Proměnné shromážděné v rámci kohorty:

• primární výsledná proměnná: AST, ALT
• epidemiologická proměnná: věk, pohlaví
• proměnné související s infekcí virem hepatitidy C: cesta infekce, genotyp, stupeň jaterní fibrózy a metoda použitá pro její stanovení, výchozí hodnota Child-Pough-Index, předchozí jaterní dekompenzace
• proměnné související s infekcí HIV: kategorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), virová nálož HIV, počet buněk klastru diferenciace 4 (CD4), předchozí a nová antiretrovirová léčiva
• analytické proměnné: krevní destičky, cholesterol, bilirubin, gama-glutamyltransferáza (GGT), alkalická fosfatáza
• klinické proměnné: příjem alkoholu
• čas do TE
• procento pacientů, kteří kvůli TE ukončili antivirovou léčbu

Zajišťování kvality a kontroly dat: Data budou získávána z kontrolovaných databází zúčastněných center. Databáze budou monitorovány a kontrolovány pomocí dotazů každých šest měsíců. K odhalení chyb v přepisu bude použita popisná statistika.

Ověření zdrojových dat: neplánuje se.

Všechny nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně, stejně jako všechny neočekávané příhody, budou hlášeny Andaluskému centru pro farmakovigilanci (Centro Andaluz de Farmakovigilancia, www.cafv.es).

Pro tuto studii je plánována velikost vzorku 500.

Statistická analýza:

Výslednými proměnnými této studie bude vývoj elevace transamináz 3. nebo 4. stupně (TE) a elevace celkového bilirubinu 4. stupně (TBE) během sledování. Mezi různými skupinami léků budou provedeny srovnávací analýzy TE a TBE. Kromě toho bude posouzen vztah mezi výslednou proměnnou a následujícími potenciálními prediktory: věk, pohlaví, předchozí nitrožilní užívání drog, konzumace alkoholu, výchozí hladiny ALT, výchozí počet buněk CD4, CDC kategorie C, nedetekovatelná plazmatická HIV-RNA, genotyp HCV , předchozí ART, typ léku, stejně jako významná fibróza a cirhóza při zahájení nového režimu ART. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako medián [interkvartilní rozsah (IQR)] a kategorické proměnné jako číslo [procento; 95% interval spolehlivosti (CI)]. Hustota výskytu TE 3-4 stupně bude vypočítána jako počet případů na 100 osoboroků sledování. Spojité proměnné budou porovnávány pomocí Studentova t-testu pro normální rozdělení a Mann-Whitneyho U-testu jinak, zatímco kategorické proměnné budou analyzovány pomocí χ2-testu nebo Fisherova testu, pokud je to vhodné. Pro porovnání opakovaných měření v spojitých a kategoriálních proměnných bude použit Wilcoxon Signed Rank test a McNemarův test. Ty faktory, které vykazují asociaci v jednorozměrné analýze s p<0,2, stejně jako ty s biologicky možným vlivem, budou vloženy do logistického regresního modelu za účelem identifikace nezávislých rizikových faktorů pro TE 3-4 stupně a TBE stupně 4. . Vypočte se upravený poměr šancí (AOR) a příslušný 95% CI. Všechny hodnoty p <0,05 budou považovány za statisticky významné. Data budou analyzována pomocí statistického softwarového balíčku SPSS verze 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a STATA 9.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).