Печеночная безопасность применяемых в настоящее время антиретровирусных схем у больных хроническим гепатитом в реальных условиях жизни

В последние годы в различных клинических испытаниях и исследованиях оценивалась частота случаев гепатотоксичности (ГТ), связанная с обычно используемыми антиретровирусными препаратами, среди населения, инфицированного ВИЧ/гепатитом С (ВГС). К сожалению, клинические испытания, в которых сравнивалась безопасность этих антиретровирусных препаратов для печени, включали небольшое число пациентов с коинфекцией (van Leth 2004, Molina 2010, Ortiz 2008, Rockstroh 2012). Согласно недавним когортным исследованиям, частота повышения уровня трансаминаз (TE) 3 или 4 степени, наблюдаемая у пациентов, получающих усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы PI/r, такие как лопинавир (LPV/r), атазанавир (ATV/r), фосампренавир (FPV/r) и дарунавир (DRV/r) сходны с таковыми у лиц, получающих эфавиренз (EFV) или ралтегравир (RAL) (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011). Однако этот вывод может быть неточным из-за методологических проблем. В этом контексте имеющиеся в настоящее время данные о тяжелой ТЭ получены из когортных исследований, проведенных в разных популяциях с использованием разных методов и/или данных, собранных ретроспективно.

Имеется мало информации о том, влияет ли стадия поражения печени на частоту развития АГ, вызванной антиретровирусными препаратами. Хотя в двух исследованиях была обнаружена связь между выраженным фиброзом и более высокими показателями ТЭ (Aranzabal 2005, Mira 2006), данные, полученные в ходе дальнейших исследований, противоречивы (Pineda 2008, Palacios 2006, Macías 2011, Neukam 2011), и вопросы по-прежнему остаются открытыми. Таким образом, число пациентов с циррозом в этих когортах значительно невелико, однако цирроз представляет собой важное сопутствующее заболевание при ВИЧ. У этих людей плазматические концентрации антиретровирусных препаратов могут достигать токсического уровня, что будет отражаться на ТЭ (Barreiro 2007).

Следовательно, необходимы исследования, проводимые в одной и той же популяции и с использованием одной и той же методологии, чтобы получить точную и достоверную информацию о безопасности для печени всех широко используемых в клинической практике антиретровирусных препаратов. Эти результаты могут способствовать лучшему пониманию различий между антиретровирусными препаратами и, следовательно, могут улучшить индивидуализацию антиретровирусной терапии у лиц с хроническим гепатитом B и/или C. Таким образом, группа HEPAVIR Андалузского общества инфекционистов (SAEI) установила предполагаемая когорта: когорта HEPAVIR.

Гипотеза. Частота тяжелых ТЭ, связанных с антиретровирусной терапией, в клинической практике у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С может различаться в зависимости от вводимого препарата.

Основная цель: определить частоту ТЭ 3 или 4 степени, связанную с антиретровирусной терапией, в клинической практике у пациентов с вирусным гепатитом.

Второстепенные цели:

• Выявление факторов, связанных с ТЭ 3 или 4 степени
• Анализ связи между ТЭ и ранее существовавшим поражением печени
• Оценить частоту серьезных симптомов, включая печеночную декомпенсацию, острый фульминантный гепатит и смерть из-за печеночной недостаточности, связанную с приемом антиретровирусного препарата.
• Определение частоты повышения билирубина 3 или 4 степени, связанного с приемом антиретровирусных препаратов.
• Оценка эффективности антиретровирусных препаратов, используемых в исследовании

Запланированные визиты: 0, 4, 12, 24, 36 и 48 недель.

Определение лабораторных отклонений 3 или 4 степени / словарь данных: Повышение уровня трансаминаз (TE) 3 степени считается, когда повышение от 5 до 10 раз превышает верхний уровень нормы (ULN) у пациентов с нормальными исходными уровнями аланин-аминотрансферазы. АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ). ТЭ 4 степени определяются как значения АЛТ или АСТ, превышающие ВГН более чем в 10 раз. У пациентов с повышенными исходными уровнями АЛТ или АСТ 3,5–5-кратное повышение по сравнению с исходными уровнями считается ТЕ 3 степени и более чем 5-кратное повышение ТЕ 4 степени соответственно. Повышение общего билирубина 4 степени определяли как увеличение общего билирубина ≥5 мг/дл.

Определение фиброза печени:

• выраженный фиброз: F3 по данным биопсии печени или 11 кПа по данным транзиторной эластометрии
• цирроз: F4 по данным биопсии печени или 14,6 кПа по данным транзиторной эластометрии

Переменные, собранные в когорте:

• первичная переменная результата: АСТ, АЛТ
• эпидемиологическая переменная: возраст, пол
• переменные, связанные с инфекцией вирусом гепатита С: путь заражения, генотип, степень фиброза печени и метод, использованный для его определения, исходный уровень индекса Чайлда-Пафа, предыдущие декомпенсации печени.
• переменные, связанные с ВИЧ-инфекцией: категория Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), вирусная нагрузка ВИЧ, количество клеток кластера дифференцировки 4 (CD4), предыдущие и новые антиретровирусные препараты.
• аналитические переменные: тромбоциты, холестерин, билирубин, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), щелочная фосфатаза
• клинические переменные: потребление алкоголя
• время до ТЕ
• процент пациентов, прекративших противовирусную терапию из-за ТЭ

Обеспечение качества и проверка данных: данные будут получены из контролируемых баз данных в участвующих центрах. Базы данных будут отслеживаться и контролироваться запросами каждые шесть месяцев. Для обнаружения ошибок транскрипции будет применяться описательная статистика.

Проверка исходных данных: не планируется.

Обо всех нежелательных явлениях 3 или 4 степени, а также обо всех неожиданных явлениях будет сообщено в Андалузский центр фармаконадзора (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Для этого исследования планируется размер выборки 500 человек.

Статистический анализ:

Исходными переменными этого исследования будет развитие повышения уровня трансаминаз (TE) 3 или 4 степени и повышения общего билирубина (TBE) 4 степени во время последующего наблюдения. Сравнительный анализ ТЭ и КЭ будет проводиться между различными группами препаратов. Кроме того, будет оцениваться взаимосвязь между переменной исхода и следующими потенциальными предикторами: возраст, пол, предыдущее внутривенное употребление наркотиков, потребление алкоголя, исходные уровни АЛТ, исходное количество клеток CD4, категория C CDC, неопределяемая РНК ВИЧ в плазме, генотип ВГС. , предыдущая АРТ, тип препарата, а также значительный фиброз и цирроз печени в начале новой схемы АРТ. Непрерывные переменные будут выражены как медиана [межквартильный размах (IQR)], а категориальные переменные — как число [процент; 95% доверительный интервал (ДИ)]. Плотность заболеваемости ТЭ 3-4 степени будет рассчитываться как число случаев на 100 человеко-лет наблюдения. Непрерывные переменные будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента для нормального распределения и U-критерия Манна-Уитни в противном случае, тогда как категориальные переменные будут проанализированы с применением критерия χ2 или критерия Фишера, когда это применимо. Критерий знакового ранга Уилкоксона и критерий Макнемара будут применяться для сравнения повторных измерений непрерывных и категориальных переменных соответственно. Те факторы, которые показывают связь в однофакторном анализе с р<0,2, а также факторы с биологически возможным влиянием, будут введены в модель логистической регрессии с целью выявления независимых факторов риска ТЭ 3-4 степени и КЭ 4 степени. . Будет рассчитано скорректированное отношение шансов (AOR) и соответствующий 95% CI. Все значения р<0,05 будут считаться статистически значимыми. Данные будут проанализированы с использованием пакета статистического программного обеспечения SPSS версии 19.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и STATA 9.0 (StataCorp LP, Колледж-Стейшн, Техас, США).