HCMR - 肥大型心筋症における予後の新規マーカー (HCMR)
調査の概要
詳細な説明
2.2 理論的根拠 SCD および HF の臨床転帰について現在 HCM で使用されているリスク予測因子はまだ不十分であり、この疾患における臨床試験および新規治療法の確立を制限しています。 この大規模な前向き臨床レジストリは、高度な CMR 表現型解析、遺伝子およびバイオマーカー解析の組み合わせを追加することで、HCM のリスク層別化が現在使用されている臨床リスク予測因子よりも大幅に改善されるかどうかという重要な質問に体系的に答えます。 新しい血液マーカー、遺伝子マーカー、および CMR マーカーは、危険にさらされている人を確実に特定するというパラダイムシフトの可能性を提供します。 さらに、これは、包括的な CMR およびバイオマーカー評価と関連付けるために利用可能な HCM の最大の遺伝子型集団になります。 これにより、遺伝子型と表現型の相関関係を評価し、過去には不可能だった方法で特定の遺伝子サブセットを比較するユニークな機会が可能になります。 この研究では、患者の危険因子の組み合わせを考慮して、リスクを評価するために使用できる予測モデルも確立します。 これは、SCD および HF を予防するための将来の臨床試験のために患者を選択するのに役立ちます。 さらに、HCM での治療反応を監視するための代替エンドポイントを特定します。 このようにして、費用対効果の高い方法で HCM の罹患率と死亡率を減らすための臨床試験デザインを可能にするためのエビデンス ベースが HCM で確立されます。
3 目的 この研究の具体的な目的は、肥大型心筋症における心血管転帰の予測モデルを開発することです。患者の危険因子の組み合わせを考慮してリスクを評価するために使用できる予測モデルからスコアを作成し、臨床試験の設計を可能にして費用対効果の高い方法で HCM の罹患率と死亡率を減らすためのエビデンス ベースを確立します。
HCM におけるこれらの新規リスクマーカーと臨床転帰との関係を理解するために、研究者らは、臨床的に診断された HCM 患者 2750 人の自然史研究をベースラインで提案し、人口統計データ、臨床リスク因子、および CMR からの新規マーカーの収集を行います。ジェノタイピング、およびコラーゲン代謝回転と心筋損傷の血清バイオマーカーは、2 年間にわたって登録され、3 ～ 5 年間 (平均 4 年間) 追跡されました。 この研究は、心臓死（SCDおよびHF死を含む）である主要エンドポイントのハザード比が1.5以上のCoxモデル（画像、血清、および標準的な臨床リスク要因を超える遺伝）のリスクマーカーを特定するために強化されます）、SCDの中止（植込み型除細動器の適切な退院）、および心臓移植の必要性。 副次評価項目には、全死因死亡率、心室性頻脈性不整脈、心不全による入院、心房細動、および脳卒中が含まれます。 この研究により、リスクのある患者だけでなく、SCD および HF を予防するための将来の臨床試験の患者を特定するのに役立つ予測モデルの確立が可能になります。 さらに、HCM での治療反応を監視するための代替エンドポイントを特定します。
4 試験デザイン 4.1 試験集団の選択
患者の特徴:
2,750 人の患者が募集され、少なくとも 51% が女性、30% がマイノリティーです。
募集場所：
北米およびヨーロッパの 35 ～ 40 か所の入院患者または外来患者
血清バイオマーカーおよび DNA サンプル 血液は、バイオマーカー分析用の血清および血漿の供給源、ならびに遺伝子検査用の DNA の供給源として、登録時に末梢静脈穿刺によって採取されます。 絶食サンプルが要求されますが、これがロジスティック上不可能な場合は、非絶食サンプルを取得してそのように記録することができます。 研究者はまた、激しい身体活動の影響を反映する誤って上昇したバイオマーカーの可能性を減らすために、採血の24時間前に激しい運動を控えるように被験者に依頼します.
心臓MRI
心臓MRI検査が行われ、約1時間かかります。 MRI中に0.15mMのガドリニウム造影剤が静脈ラインから注入されます。
プロトコルの完全な詳細は、スタディ マニュアルに記載されています。 実験室評価 5.1.1 検体の収集、準備、取り扱い、発送 バイオマーカーサンプル (完全な詳細は別のバイオマーカーテクニカルマニュアルに記載されています)入手できません）DNAサンプル
1. 10ml EDTA チューブを 1 本採取します。 6 検査スケジュール 6.1 スクリーニング 患者の医療記録は、診断と適格性を確認するためにレビューされます。
インフォームド コンセントは、研究チームのメンバーによって取得する必要があります。 6.2 ベースライン訪問
上記の＃5に記載されているように、最初の訪問は研究手順のためにスケジュールされます。 6.3 経過観察 毎年、電話による経過観察を最大 5 年間受け、該当する病院または死亡の記録を確認します。 この時点で、健康状態は SF-12 で評価されます。
10 統計学的考察 10.1 試験結果の尺度
この前向き研究の主要評価項目は、心臓死 (SCD および HF 死)、適切な ICD 発射を含む中止された SCD、および心臓移植の必要性の複合です。
副次評価項目には、全死因死亡率、心室性頻脈性不整脈、心不全による入院、心房細動、および脳卒中が含まれます。
10.2 サンプルサイズの考慮事項 最近発表された文献 10;11;26;27 に基づく 3 年間のイベント発生率が 4.2% で、アルファ エラー率が 5% であると仮定すると、2500 人の患者は、少なくとも 1.5 のハザード比を検出するために 90% 以上の検出力を提供します。 Cox モデルの 1 つの危険因子。 追加の 250 人 (合計 2750 人) の患者が登録され、年間 2% の予測脱落率を補います。
10.3 参加者の登録とフォローアップ 2750 人の登録者は、最長 5 年間追跡されます。 10.4 分析計画 予想されるイベント率が低く (4 ～ 5%)、潜在的な予測リスク要因の数が多い (20 以上) ため、探索的なツリー分類分析を使用して、最も強力な予測因子を特定し、それを排除します。予測力がほとんどまたはまったくないと判断されます。 探索的分析で特定された危険因子に基づいて、回帰予測モデルが開発され、そこから HCM の要約リスク スコアを計算し、臨床現場で簡単に使用できます。
ツリーベースのデータ マイニング手法を使用して、主要な転帰、心臓死 (SCD および HF 死) の複合、適切な ICD 発射を含む中止された SCD、および心臓移植の必要性の予測における重要な変数を特定します。 副次評価項目には、全死因死亡率、心室性頻脈性不整脈、中隔筋切除術またはアルコール アブレーション、心不全による入院、心房細動、および脳卒中が含まれます。 ツリーベースのモデリングは、多変量データの構造を明らかにするための探索的手法です28;29。 これは、多数のスクリーニング変数またはリスク要因から予測ルールを導き出すのに特に役立ちます。 ツリー モデルは、分類 (バイナリ結果) と回帰 (連続結果) の両方に使用できます。 いずれの場合も、(予測変数からの) 予測ルールのコレクションがツリー形式で表示されます。 用語はツリーの用語に似ています。ルートは、サンプル全体の結果の平均 (回帰) または比率 (分類) を表示するツリーの最上位ノードです。 分岐は新しい枝を作成するための規則であり、葉は末端ノードです。 各ノードは、サンプルの 2 つのサブグループを含む予測変数のバイナリ分割であり、グループ間の差が最大になります。 同じ変数がツリーの複数のレベルに現れることがあります (再帰的分割)。
線形モデルや加法的モデルに対するツリーベースのモデルの利点は、非加法的な関係を捉えるのに優れており、予測変数間の複雑な相互作用をより簡単に発見できることです。 2 つ以上のレベルを持つ連続変数またはカテゴリ変数は、分析の前に二分する必要はありません。ツリー アルゴリズムは、最も均一なノードを生成するカットオフ値を決定します。 欠損データは別のカテゴリとして扱うことができます。 最初のツリー モデルには、人口統計学的変数、年齢、性別、および人種だけでなく、次の表に示す危険因子が含まれます。
臨床 CMR 遺伝子バイオマーカー HCM 関連 SCD の家族歴 左室駆出率 MYH7 NT-pro BNP 原因不明の最近の失神 左室質量/質量指数 MYBPC3非持続性 VT LGE 範囲 (LV 質量の %) 複合体/二重ヘテロ接合体 ST2 運動に対する低血圧 BP 反応 グローバルな細胞外体積分率 サルコメア変異陰性剪定プロセスに起因する樹木の予測能力の低下。 目標は、HCM の最も強力な予測因子、予測因子の相互作用を特定し、予測力がほとんどない因子を排除することです。 ツリーモデルは、最も強力な予測因子と予測因子の組み合わせを迅速に特定しますが、通常、他の設定の患者にうまく一般化できる臨床的に有用な予測モデルにはなりません。 テスト検証の再サンプリング手順を使用した回帰手法を使用して、可能な限り最も有効なモデルを開発します。
人口統計学的、臨床的、画像的、バイオマーカー、および遺伝的測定に加えて、ツリー分析で特定された相互作用を使用して、コックス比例ハザード回帰を使用して予測モデルを開発し、そこから要約リスクスコアを計算して臨床設定に適用できます。 比例ハザードの仮定が満たされない場合は、パラメトリック回帰法を使用できます。 回帰モデルは、100 倍の検証手順を使用して開発されます。これにより、観測値の 50% がモデル開発用にランダムに選択され (テスト サンプル)、残りの 50% がモデルの予測能力の評価に使用されます (検証サンプル)。 この手順は、反復ごとにテスト検証サンプルの異なるランダム選択を使用して 100 回繰り返されます。 c-index は、テスト サンプルと検証サンプルの両方のモデル識別を評価するために計算されます30。 テスト検証モデルのアンサンブルは、モデルが異なるサンプルに適用された場合の c-index の減衰の推定値と、モデルに現れる特定の危険因子の一貫性を提供します。 最強の (高い c-index と出現頻度) 予測因子の組み合わせを含む最終的なモデルが構築されます。 次に、このモデルをサンプル全体に適用して、回帰係数とハザード比を推定し、要約リスク スコアを計算します30。 最終モデルからノモグラムを作成して、リスク スコアの予測確率を提供します。 ノモグラムの使いやすさを高めるために、統計的に有意であるが予測にほとんど影響を与えない変数を除外することができます。 このモデルは、ハンドヘルド電子デバイスのリスクを迅速に計算する予測アルゴリズムの開発にも使用されます。 この分析は、効果サイズ (ハザード比) を提供してサンプルサイズの要件を計算することにより、治療効果を評価するための臨床試験の設計にも役立つ可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究場所
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06520
- Yale University
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287-0409
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02111
- Tufts Medical Center
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham & Women's Hospital
-
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109-56444
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic
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-
New York
-
New York、New York、アメリカ、10016
- NYU Medical Center
-
New York、New York、アメリカ、10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
-
New York、New York、アメリカ、10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
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North Carolina
-
Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
-
-
Texas
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
-
-
Virginia
-
Charlottesville、Virginia、アメリカ、22908
- University of Virginia Health System
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-
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-
Birmingham、イギリス、B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
-
Bristol、イギリス、BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
-
Edinburgh、イギリス、EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
Leeds、イギリス、LS2 9JT
- University of Leeds
-
Leicester、イギリス、LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
-
London、イギリス、E2 9JX
- London Chest Hospital
-
London、イギリス、SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
London、イギリス、SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London、イギリス、SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
-
Oxford、イギリス、OX3 9DU
- Oxford University
-
Southampton、イギリス、SO16 6YD
- University of Southhamptom
-
-
Scotland
-
Aberdeen、Scotland、イギリス、AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
-
Glasgow、Scotland、イギリス、G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
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-
Bologna、イタリア、40138
- Università di Bologna
-
Florence、イタリア、50134
- Careggi University Hospital
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Milan、イタリア、20132
- San Raffaele University Hospital
-
Rome、イタリア、00185
- Sapienza University
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Amsterdam、オランダ、1081 HV
- VU University Medical Center
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Rotterdam、オランダ、3015 CE
- Erasmus MC
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-
-
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Quebec、カナダ、G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
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Alberta
-
Calgary、Alberta、カナダ、T2N 2T9
- University Of Calgary
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-
Ontario
-
Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal、Quebec、カナダ、H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
-
Montreal、Quebec、カナダ、QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
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-
-
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Berlin、ドイツ、13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Heidelberg、ドイツ、D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
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Stuttgart、ドイツ、70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 原因不明の LVH と定義される HCM の確立された診断を受けた 18 ～ 65 歳の患者。
- 署名済みのインフォームド コンセント
除外基準:
- -以前の中隔筋切除術またはアルコール中隔アブレーション
- 以前の心筋梗塞
- 絶え間ない心室性不整脈
- 横になることができない、
- ペースメーカー、除細動器、眼内金属、特定の種類の頭蓋内動脈瘤クリップ、重度の閉所恐怖症、
- 糸球体濾過量が 30 ml/分未満のステージ IV/V の慢性腎臓病、
- 末端臓器損傷を伴う真性糖尿病
- 妊婦
- インフォームドコンセントを提供できない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
|
肥大型心筋症
なし - これは観察研究です。 肥大型心筋症の患者は、インデックス心臓磁気共鳴画像法と遺伝学およびバイオマーカーの採血後、最大5年間観察されます |
なし - これは観察研究です
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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心臓移植
時間枠：5年
|
5年
|
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|
心臓死
時間枠：5年
|
心臓突然死と心不全死
|
5年
|
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心臓突然死の中止
時間枠：5年
|
適切な ICD 発射を含む (持続性心室頻拍、レート>200bpm、または心室細動)
|
5年
|
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左心室補助装置の配置
時間枠：5年
|
5年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全死因死亡
時間枠：5年
|
5年
|
|
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心不全による入院
時間枠：5年
|
5年
|
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|
脳卒中
時間枠：5年
|
5年
|
|
|
心室性頻脈性不整脈
時間枠：5年
|
心室細動または持続性心室頻拍
|
5年
|
|
心房細動
時間枠：5年
|
5年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Stefan Neubauer, MD、University of Oxford
- 主任研究者：Christopher M Kramer, MD、University of Virginia Health System
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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