HCMR - 비대성 심근병증의 새로운 예후 마커 (HCMR)
연구 개요
상세 설명
2.2 이론적 근거 SCD 및 HF의 임상 결과에 대해 HCM에서 현재 사용되는 위험 예측자는 여전히 불충분하며 이 질병에 대한 임상 시험 및 새로운 치료법을 제한합니다. 이 대규모의 전향적 임상 레지스트리는 고급 CMR 표현형 분석, 유전 및 바이오마커 분석의 조합을 추가하여 HCM의 위험 계층화가 현재 사용되는 임상 위험 예측자에 비해 실질적으로 개선될 수 있는지 여부에 대한 중요한 질문에 체계적으로 답할 것입니다. 새로운 혈액, 유전 및 CMR 마커는 위험에 처한 사람들을 확실하게 식별할 수 있는 패러다임 전환 약속을 제공합니다. 또한 이것은 포괄적인 CMR 및 바이오마커 평가와 상관관계를 가질 수 있는 HCM의 가장 큰 유전형 집단이 될 것입니다. 이를 통해 유전자형-표현형 상관 관계를 평가하고 과거에는 불가능했던 방식으로 특정 유전자 하위 집합을 비교할 수 있는 고유한 기회를 얻을 수 있습니다. 이 연구는 또한 환자의 위험 요인 조합이 주어진 위험을 평가하는 데 사용할 수 있는 예측 모델을 확립할 것입니다. 이것은 SCD 및 HF를 예방하기 위한 향후 임상 시험을 위한 환자를 선택하는 데 도움이 될 것입니다. 또한 HCM에서 치료 반응을 모니터링하기 위한 대리 종점을 식별할 것입니다. 이러한 방식으로 HCM에서 증거 기반을 구축하여 비용 효율적인 방식으로 HCM에서 이환율과 사망률을 줄이기 위한 임상 시험 설계를 가능하게 할 것입니다.
3 목표 이 연구의 특정 목표는 다음을 통해 비대성 심근병증에서 심혈관 결과의 예측 모델을 개발하는 것입니다. 환자의 위험 요소 조합을 고려하여 위험을 평가하는 데 사용할 수 있는 예측 모델에서 점수를 개발하여 비용 효율적인 방식으로 HCM의 이환율과 사망률을 줄이기 위한 임상 시험 설계를 가능하게 하는 증거 기반을 확립합니다.
HCM의 이러한 새로운 위험 마커와 임상 결과 사이의 관계를 이해하기 위해 조사관은 인구 통계학적 데이터, 임상 위험 요인 및 CMR의 새로운 마커를 수집하여 기준선에서 임상적으로 진단된 HCM을 가진 2750명의 환자에 대한 자연사 연구를 제안합니다. 유전자형 분석, 콜라겐 회전율 및 심근 손상의 혈청 바이오마커를 2년 동안 등록하고 3-5년(평균 4년) 추적했습니다. 이 연구는 심장사(SCD 및 HF 사망 포함)가 될 1차 종점에 대해 위험 비율이 1.5 이상인 Cox 모델(영상, 혈청 및 표준 임상 위험 인자를 초과하는 유전적 위험 인자)에서 위험 마커를 식별하기 위해 강화됩니다. ), 중단된 SCD(삽입형 제세동기의 적절한 방전), 심장 이식이 필요합니다. 이차 종료점에는 모든 원인으로 인한 사망, 심실 빈맥, 심부전으로 인한 입원, 심방 세동 및 뇌졸중이 포함됩니다. 이 연구는 SCD 및 HF를 예방하기 위한 향후 임상 시험을 위한 환자뿐만 아니라 위험에 처한 환자를 식별하는 데 도움이 될 예측 모델의 확립을 가능하게 할 것입니다. 또한 HCM에서 치료 반응을 모니터링하기 위한 대리 종점을 식별할 것입니다.
4 연구 설계 4.1 연구 모집단의 선택
환자 특성:
2750명의 환자가 모집되고 최소 51%의 여성과 30%의 소수 민족이 포함될 것입니다.
모집 장소:
북미 및 유럽의 35-40개 사이트에서 입원 또는 외래 설정
혈청 바이오마커 및 DNA 샘플 혈액은 등록 시 말초 정맥 천자에 의해 바이오마커 분석을 위한 혈청 및 혈장 및 유전자 검사를 위한 DNA 소스로 수집됩니다. 단식 샘플을 요청하지만 이것이 논리적으로 가능하지 않은 경우 비단식 샘플을 획득하고 그렇게 기록할 수 있습니다. 조사관은 또한 피험자에게 채혈 전 24시간 동안 격렬한 운동을 자제하도록 요청하여 격렬한 신체 활동의 영향을 반영하는 바이오마커가 허위로 상승할 가능성을 줄입니다.
심장 MRI
심장 MRI가 수행되며 약 1시간이 소요됩니다. 0.15mM의 가돌리늄 조영제가 MRI 동안 정맥 주사선을 통해 주입됩니다.
프로토콜의 전체 세부 사항은 연구 매뉴얼에 있습니다. 실험실 평가 5.1.1 검체 수집, 준비, 취급 및 운송 바이오마커 샘플(자세한 내용은 별도의 바이오마커 기술 매뉴얼에 제공됨) 1. 공복 상태(또는 공복 샘플인 경우 비절식으로 표시된 혈청 및 K3 EDTA 혈장 각각 10ml 튜브 3개를 수집합니다. 얻을 수 없음) DNA 샘플
1. 10ml EDTA 튜브 1개를 수집합니다. 6 연구 일정 6.1 스크리닝 환자의 의료 기록을 검토하여 진단 및 적격성을 확인합니다.
사전 동의는 연구 팀 구성원이 받아야 합니다. 6.2 기본 방문
최초 방문은 위의 #5에 나열된 연구 절차를 위해 예정됩니다. 6.3 후속 방문 최대 5년 동안 매년 전화 후속 조치를 취하고 해당 병원 또는 사망 기록을 검토합니다. 이때 SF-12로 건강 상태를 평가합니다.
10 통계적 고려사항 10.1 연구 결과 측정
이 전향적 연구의 1차 종점은 심장 사망(SCD 및 HF 사망), 적절한 ICD 발사를 포함한 중단된 SCD 및 심장 이식의 필요성의 복합입니다.
이차 종료점에는 모든 원인으로 인한 사망, 심실 빈맥, 심부전으로 인한 입원, 심방 세동 및 뇌졸중이 포함됩니다.
10.2 샘플 크기 고려 사항 최근 발표된 문헌10;11;26;27을 기반으로 3년 이벤트율을 4.2%로 가정하고 알파 오류율을 5%로 가정하면, 2500명의 환자는 적어도 Cox 모델의 한 가지 위험 요소. 추가로 250명(총 2750명)의 환자가 등록되어 연간 2%의 예상 탈락률을 보상합니다.
10.3 참가자 등록 및 후속 조치 등록자 2750명이 최대 5년 동안 추적됩니다. 10.4 분석 계획 예상 이벤트 비율이 작고(4-5%) 잠재적인 예측 위험 요소의 수가 많기 때문에(20+) 탐색적 트리 분류 분석을 사용하여 가장 강력한 예측 변수를 식별하고 제거합니다. 예측력이 거의 없거나 전혀 없다고 판단됩니다. 탐색적 분석에서 식별된 위험 요인을 기반으로 HCM에 대한 요약 위험 점수를 계산하고 임상 환경에서 쉽게 사용할 수 있는 회귀 예측 모델이 개발됩니다.
트리 기반 데이터 마이닝 방법은 심장 사망(SCD 및 HF 사망), 적절한 ICD 발사를 포함한 중단된 SCD, 심장 이식의 필요성의 복합인 주요 결과 예측의 주요 변수를 식별하는 데 사용됩니다. 2차 종료점에는 모든 원인으로 인한 사망, 심실 빈맥, 중격 절제술 또는 알코올 제거, 심부전으로 인한 입원, 심방 세동 및 뇌졸중이 포함됩니다. 트리 기반 모델링은 다변량 데이터28;29에서 구조를 밝히기 위한 탐색 기술입니다. 특히 많은 수의 선별 변수 또는 위험 요인에서 예측 규칙을 도출하는 데 유용합니다. 트리 모델은 분류(이진 결과) 및 회귀(연속 결과) 모두에 사용할 수 있습니다. 두 경우 모두 예측 규칙 모음(예측자 변수에서 가져옴)이 트리 형식으로 표시됩니다. 용어는 트리의 용어를 모방합니다. 루트는 전체 샘플에 대한 결과의 평균(회귀) 또는 비율(분류)을 표시하는 트리의 최상위 노드입니다. 분할은 새로운 가지를 만드는 규칙이고 잎은 종단 노드입니다. 각 노드는 그룹 간의 차이가 가장 큰 샘플의 두 하위 그룹을 포함하는 예측 변수의 이진 분할입니다. 동일한 변수가 트리의 둘 이상의 수준에 나타날 수 있습니다(재귀 분할).
선형 및 가산 모델에 비해 트리 기반 모델의 장점은 비가산적 관계를 캡처하는 데 더 능숙하고 예측 변수 간의 복잡한 상호 작용을 더 쉽게 발견한다는 것입니다. 수준이 3개 이상인 연속 변수 또는 범주형 변수는 분석 전에 이분할 필요가 없습니다. 트리 알고리즘은 가장 동질적인 노드를 생성하는 컷오프 값을 결정합니다. 누락된 데이터는 별도의 범주로 처리할 수 있습니다. 초기 트리 모델에는 다음 표에 나열된 위험 요소와 인구통계학적 변수, 연령, 성별 및 인종이 포함됩니다.
임상 CMR 유전적 바이오마커 HCM 관련 SCD의 가족력 좌심실 박출률 MYH7 NT-pro BNP 설명되지 않는 최근 실신 LV 질량/질량 지수 MYBPC3 Singulex 심장 트로포닌 대규모 LVH(벽 두께 >30mm) 최대 이완기 벽 두께 얇은 필라멘트 돌연변이 PICP nonsustained VT LGE 정도(LV 질량의 %) 복합/이중 이형 접합체 ST2 운동에 대한 저혈압 BP 반응 전체 세포외 용적 분율 근절 돌연변이 음성 평가를 위해 작은 나무와 큰 나무의 오분류 오류율을 비교하여 초기 나무의 크기가 줄어듭니다(가지치기). 가지치기 과정으로 인한 나무의 예측 능력 감소. 목표는 HCM의 가장 강력한 예측 변수, 예측 변수의 모든 상호 작용을 식별하고 예측력이 거의 없는 모든 요인을 제거하는 것입니다. 트리 모델은 가장 강력한 예측 변수와 예측 변수 조합을 신속하게 식별할 수 있지만 일반적으로 다른 설정의 환자에게 잘 일반화되는 임상적으로 유용한 예측 모델이 되지는 않습니다. 테스트 검증 리샘플링 절차를 사용하는 회귀 방법을 사용하여 가능한 가장 유효한 모델을 개발합니다.
인구 통계학적, 임상적, 이미징, 바이오마커 및 유전적 척도와 트리 분석에서 식별된 모든 상호 작용을 사용하여 Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 요약 위험 점수를 계산하고 임상 환경에 적용할 수 있는 예측 모델을 개발합니다. 비례 위험 가정이 충족되지 않으면 매개변수 회귀 방법을 사용할 수 있습니다. 회귀 모델은 100배 검증 절차를 사용하여 개발되며, 여기서 관측치의 50%는 모델 개발(테스트 샘플)을 위해 무작위로 선택되고 나머지 50%는 모델의 예측 능력을 평가하는 데 사용됩니다(유효성 샘플). 이 절차는 각 반복에 대해 서로 다른 테스트 검증 샘플을 무작위로 선택하여 100회 반복됩니다. c-지수는 테스트 및 검증 샘플30 모두에 대한 모델 차별을 평가하기 위해 계산됩니다. 테스트 검증 모델의 앙상블은 모델이 다른 샘플에 적용될 때 c-index의 감쇠 추정치와 모델에 나타나는 특정 위험 요소의 일관성을 제공합니다. 가장 강력한(높은 c-지수 및 출현 빈도) 예측자의 조합을 포함하는 최종 모델이 구성됩니다. 그런 다음 이 모델을 전체 샘플에 적용하여 회귀 계수와 위험 비율을 추정하고 요약 위험 점수30를 계산합니다. 노모그램은 위험 점수의 예측 확률을 제공하기 위해 최종 모델에서 구성됩니다. 노모그램의 사용 편의성을 높이기 위해 통계적으로 유의하지만 예측에 거의 영향을 미치지 않는 변수를 제외할 수 있습니다. 이 모델은 또한 휴대용 전자 장치의 위험을 신속하게 계산하는 예측 알고리즘을 개발하는 데 사용됩니다. 이 분석은 또한 샘플 크기 요구 사항을 계산하기 위해 효과 크기(위험 비율)를 제공하여 치료 효능을 평가하기 위한 임상 시험 설계에 정보를 제공할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 장소
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Amsterdam, 네덜란드, 1081 HV
- VU University Medical Center
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Rotterdam, 네덜란드, 3015 CE
- Erasmus MC
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Berlin, 독일, 13125
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Heidelberg, 독일, D-69120
- Universitäts Klinikum Heidelberg
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Stuttgart, 독일, 70376
- Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, 미국, 06520
- Yale University
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21287-0409
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston, Massachusetts, 미국, 02111
- Tufts Medical Center
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Brigham & Women's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109-56444
- University of Michigan Health System
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, 미국, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, 미국, 10016
- NYU Medical Center
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New York, New York, 미국, 10019
- St. Luke's Roosevelt University Hospital of Columbia University
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New York, New York, 미국, 10065
- Weill Cornell - New York Presbyterian
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, 미국, 44195
- Cleveland Clinic
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Oregon
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Portland, Oregon, 미국, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania (Penn Heart and Vascular Center)
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Methodist DeBakey Cardiology Associates
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, 미국, 22908
- University of Virginia Health System
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Birmingham, 영국, B15 2TH
- University Hospitals Birmingham (Queen Elizabeth Hospital)
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Bristol, 영국, BS2 8HW
- Bristol Heart Institute
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Edinburgh, 영국, EH16 4SB
- Royal Infirmary of Edinburgh
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Leeds, 영국, LS2 9JT
- University of Leeds
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Leicester, 영국, LE3 9QP
- Glenfield Hospital Leicester
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London, 영국, E2 9JX
- London Chest Hospital
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London, 영국, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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London, 영국, SE1 7EH
- King's College London (St. Thomas' Hospital)
-
London, 영국, SW17 0RE
- St. George's Healthcare NHS Trust
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Oxford, 영국, OX3 9DU
- Oxford University
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Southampton, 영국, SO16 6YD
- University of Southhamptom
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Scotland
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Aberdeen, Scotland, 영국, AB25 2ZD
- University of Aberdeen, School of Medicine and Dentistry
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Glasgow, Scotland, 영국, G12 8TA
- University of Glasgow (BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre)
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-
Bologna, 이탈리아, 40138
- Università di Bologna
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Florence, 이탈리아, 50134
- Careggi University Hospital
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Milan, 이탈리아, 20132
- San Raffaele University Hospital
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Rome, 이탈리아, 00185
- Sapienza University
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Quebec, 캐나다, G1V 4G5
- Quebec Heart Insititute
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다, T2N 2T9
- University Of Calgary
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 2C4
- Toronto General Research Institute (TGRI), Toronto General Hospital
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-
Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute (Institut de Cardiologie de Montreal)
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Montreal, Quebec, 캐나다, QC H3G 1B3
- McGill University Health Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 18-65세의 환자는 소인이 없는 두께 ≥15mm인 분절로 정의되는 설명되지 않는 LVH로 정의되는 HCM의 확립된 진단을 받았습니다.
- 서명된 동의서
제외 기준:
- 이전 비중격 근절제술 또는 알코올 비중격 절제술
- 사전 심근 경색
- 지속적인 심실 부정맥
- 평평하게 눕지 못함,
- 심박 조율기, 제세동기, 안내 금속, 특정 유형의 두개내 동맥류 클립, 심한 밀실 공포증,
- 사구체 여과율이 30ml/분 미만인 IV/V기 만성 신장 질환,
- 말단 장기 손상을 동반한 당뇨병
- 임산부
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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비대성 심근병증
없음 - 이것은 관찰 연구입니다. 비대성 심근병증 환자는 인덱스 심장 자기 공명 영상 및 유전학 및 바이오마커에 대한 혈액 채취 후 최대 5년 동안 관찰됩니다. |
없음 - 관찰 연구입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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심장 이식
기간: 5 년
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5 년
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심장사
기간: 5 년
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심장 돌연사 및 심부전 사망
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5 년
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중단된 심장 돌연사
기간: 5 년
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적절한 ICD 발사(지속적인 심실 빈맥, 속도 >200bpm 또는 심실 세동)를 포함합니다.
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5 년
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좌심실 보조 장치 배치
기간: 5 년
|
5 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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모든 원인으로 인한 사망
기간: 5 년
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5 년
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심부전으로 입원
기간: 5 년
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5 년
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뇌졸중
기간: 5 년
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5 년
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심실 빈맥성 부정맥
기간: 5 년
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심실 세동 또는 지속적인 심실 빈맥
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5 년
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심방세동
기간: 5 년
|
5 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Stefan Neubauer, MD, University of Oxford
- 수석 연구원: Christopher M Kramer, MD, University of Virginia Health System
간행물 및 유용한 링크
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기타 연구 ID 번호
- U01HL117006-01A1 (미국 NIH 보조금/계약)
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